เปปสตาติน เอ

กลไกทางพยาธิวิทยาหลักของแผลในกระเพาะอาหารคือความเสียหายของสิ่งกีดขวางการป้องกันเยื่อเมือกในกระเพาะอาหารและความไม่สมดุลของการย่อยกรดในกระเพาะอาหาร/เปปซิน เปปซินถูกหลั่งออกมาจากเซลล์หลักของกระเพาะอาหารและทำงานเป็นเปปซินในสภาพแวดล้อมของกรดในกระเพาะอาหาร (pH<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

การวิจัยเพิ่มเติมยืนยันว่า Pepstatin สามารถรักษาการทำงานของอุปสรรคของเซลล์เยื่อบุผิวในกระเพาะอาหารได้ โดยการยับยั้งการย่อยสลายของโปรตีนที่จุดเชื่อมต่อแน่น (เช่น ออคคลูดินและคลอดิน) ที่มีโปรตีเอสในกระเพาะอาหารเป็นสื่อกลาง ซึ่งช่วยลดความเสียหายของเยื่อเมือกที่เกิดจากกรดไหลย้อน แม้ว่า Pepstatin จะแสดงฤทธิ์ต้านแผลในสัตว์ได้ดี แต่การใช้งานทางคลินิกยังคงเผชิญกับความท้าทาย ในแง่หนึ่ง การดูดซึมของเปปสตาตินตามธรรมชาติในช่องปากค่อนข้างต่ำ และจำเป็นต้องปรับปรุงความเสถียรและอัตราการดูดซึมด้วยการปรับเปลี่ยนโครงสร้างหรือเทคโนโลยีการกำหนดสูตรนาโน ในทางกลับกัน การใช้ในระยะยาว-อาจยับยั้งการทำงานของระบบย่อยอาหาร และต้องมีความสมดุลระหว่างประสิทธิภาพและความปลอดภัย ปัจจุบัน Pepstatin ถูกใช้เป็นเครื่องมือในการวิจัยเพื่อศึกษากลไกของแผลในกระเพาะอาหารมากกว่าการใช้เป็นยาทางคลินิกโดยตรง

โรคกรดไหลย้อนเป็นโรคเรื้อรังที่เกิดจากกรดไหลย้อนเข้าไปในหลอดอาหาร ทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น กรดไหลย้อน และกรดไหลย้อน กรดในกระเพาะอาหาร (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

เปปสตาติน เอสามารถลดความเสียหายของกรดไหลย้อนต่อเยื่อบุหลอดอาหาร และส่งเสริมการซ่อมแซมเยื่อเมือกโดยการยับยั้งโปรตีเอสในกระเพาะอาหาร นอกจากนี้ Pepstatin ยังสามารถยับยั้งการตายของเซลล์เยื่อบุหลอดอาหารที่เกิดจากกรดไหลย้อน ซึ่งช่วยปกป้องความสมบูรณ์ของเยื่อเมือกเพิ่มเติม ปัจจุบัน การรักษามาตรฐานสำหรับโรคกรดไหลย้อนคือการใช้สารยับยั้งโปรตอนปั๊ม (PPIs) แต่ผู้ป่วยบางรายมีการตอบสนองต่อ PPIs ไม่ดีหรือมีภาวะดื้อยา การรวมกันของ Pepstatin A และ PPI อาจเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาผ่านกลไกสองประการในการยับยั้งการหลั่งของกรดในกระเพาะอาหารและการปิดกั้นการทำงานของโปรตีเอสในกระเพาะอาหาร โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยโรคกรดไหลย้อนที่ดื้อต่อการรักษา นอกจากนี้ การบริหารยา Pepstatin เฉพาะที่ (เช่น เจลหลอดอาหาร) สามารถลดผลข้างเคียงที่เป็นระบบและปรับปรุงการปฏิบัติตามการรักษาได้

ลักษณะทางพยาธิวิทยาของ IBD (รวมถึงโรค Crohn และอาการลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผล) คือการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของเยื่อเมือกในลำไส้อย่างผิดปกติและการอักเสบเรื้อรัง Cathepsin D เป็นแอสปาร์ติกโปรตีเอสที่ถูกควบคุมในเยื่อบุลำไส้ของผู้ป่วย IBD ทำให้การอักเสบในลำไส้และความเสียหายของเนื้อเยื่อรุนแรงขึ้นโดยส่งเสริมการปล่อยโปร-ไซโตไคน์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ (เช่น IL-6, TNF - ) และการตายของเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ เปปสตาตินสามารถยับยั้งการทำงานของโปรตีเอสดีได้โดยเฉพาะ ซึ่งจะช่วยขัดขวางผลการอักเสบ- การทดลองในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยเปปสตาตินสามารถบรรเทาการอักเสบในลำไส้ในหนูทดลองแบบจำลองลำไส้ใหญ่อักเสบที่เหนี่ยวนำด้วย DSS ซึ่งแสดงออกมาโดยความยาวของลำไส้ใหญ่ลดลง คะแนนความเสียหายทางเนื้อเยื่อวิทยาลดลง และลดระดับของโปร-ไซโตไคน์ที่อักเสบ กลไกนี้อาจเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณ NF - κ B และการลดการตายของเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้

Cathepsin D มีการแสดงออกมากเกินไปในเนื้องอกในระบบทางเดินอาหารหลายชนิด เช่น มะเร็งกระเพาะอาหาร และมะเร็งลำไส้ใหญ่ ส่งเสริมการบุกรุกของเซลล์เนื้องอกและการแพร่กระจายโดยการย่อยสลายโปรตีนเมทริกซ์นอกเซลล์ เช่น คอลลาเจนและลามินิน นอกจากนี้ โปรตีเอส D สามารถกระตุ้นปัจจัยโปรสร้างเส้นเลือดใหม่ (เช่น VEGF) เพื่อส่งเสริมการสร้างเส้นเลือดใหม่ เปปสตาตินสามารถป้องกันการบุกรุกและการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอกได้โดยการยับยั้งการทำงานของโปรตีเอส ดี ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองมะเร็งเต้านม การรักษาด้วยเปปสตาตินสามารถลดจำนวนการแพร่กระจายของปอดได้อย่างมาก ในแบบจำลองมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการสร้างเส้นเลือดใหม่ได้ นอกจากนี้ เปปสแตตินสามารถออกฤทธิ์ต้าน-ผลของเนื้องอกโดยการกระตุ้นการตายของเซลล์เนื้องอก (เช่น เพิ่มอัตราส่วน Bax/Bcl-2) และยับยั้งการกินอัตโนมัติ (ปิดกั้นวิถีการย่อยสลายไลโซโซมร่วมกับ E-64d)

การรวมกันของเปปสแตตินกับยาเคมีบำบัด เช่น 5-FU และออกซาลิพลาตินอาจเพิ่มประสิทธิภาพในการต่อต้านเนื้องอกผ่านผลเสริมฤทธิ์กัน แต่จำเป็นต้องตรวจสอบให้แน่ใจว่าเปปสตาตินยับยั้งเฉพาะแอสปาร์ติกโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกเท่านั้น และไม่ส่งผลกระทบต่อการทำงานของเซลล์ปกติ การใช้ในระยะยาวอาจทำให้เซลล์เนื้องอกเลี่ยงการยับยั้งโดยการควบคุมโปรตีเอสอื่นๆ เช่น เมทริกซ์เมทัลโลโปรตีนเนส จำเป็นต้องพัฒนาระบบการนำส่งแบบกำหนดเป้าหมาย (เช่น อนุภาคนาโนและยาคอนจูเกตแอนติบอดี) เพื่อเพิ่มความเข้มข้นของยาในเนื้อเยื่อเนื้องอก