การฉีดอิปาโมเรลิน

ภาวะขาดฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GHD) คือความผิดปกติของต่อมไร้ท่อที่เกิดจากการหลั่งฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) ไม่เพียงพอจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า ซึ่งอาจนำไปสู่ความผิดปกติทางสรีรวิทยาหลายอย่าง เช่น การชะลอการเจริญเติบโตในเด็ก และการทำงานของร่างกายลดลงในผู้ใหญ่ ฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ชนิดลูกผสม (rhGH) เป็นยาหลักสำหรับการรักษาทางคลินิกของโรค GHD แต่ผู้ป่วยบางรายมีปัญหา เช่น การตอบสนองต่อการรักษาไม่ดีและความอดทนต่ำ

การรบกวนต่อมไร้ท่อต่ำและมีความปลอดภัยสูง

ต่างจาก GHRP แบบดั้งเดิม เช่น เฮกซาเรลิน มันสามารถจับกับตัวรับ GHS-R1a โดยเฉพาะ และแทบไม่มีผลกระทบต่อการหลั่งของฮอร์โมนต่อมใต้สมองอื่นๆ เช่น ฮอร์โมนลูทีไนซิ่ง (LH) ฮอร์โมนกระตุ้นรูขุมขน- (FSH) และคอร์ติซอล โดยหลีกเลี่ยงอาการไม่พึงประสงค์ เช่น ความผิดปกติของประจำเดือนและความผิดปกติของระดับฮอร์โมนที่อาจเกิดจากยาแผนโบราณ

การจำลองโหมดการหลั่งทางสรีรวิทยาด้วยประสิทธิภาพที่ทนทานยิ่งขึ้น

rhGH เป็นอาหารเสริมจากภายนอก ซึ่งเป็นเรื่องยากที่จะจำลองจังหวะการหลั่งแบบพัลซาไทล์ทางสรีรวิทยาของ GH ของมนุษย์ อย่างไรก็ตาม สามารถกระตุ้นให้ต่อมใต้สมองผลิตการหลั่ง GH แบบพัลซาไทล์ ซึ่งสอดคล้องกับกลไกการควบคุมต่อมไร้ท่อตามปกติของร่างกายมากกว่า

การบริหารที่สะดวกและความอดทนที่ดี

ให้ยาโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง โดยมีความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมา 15-30 นาทีหลังการฉีด โดยมีครึ่งชีวิตประมาณ 2 ชั่วโมง การบริหารวันละครั้งหรือสองครั้งสามารถตอบสนองความต้องการการรักษาได้ อาการไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่ไม่รุนแรงและเกิดขึ้นชั่วคราว โดยส่วนใหญ่เป็นอาการแดง บวม และคลื่นไส้ชั่วคราวบริเวณที่ฉีด โดยมีอัตราการเกิดน้อยกว่า 5% ซึ่งต่ำกว่า rhGH มาก ผู้ป่วยมีความอดทนดีขึ้นและปฏิบัติตามการรักษาได้มากขึ้น

ตัวชี้วัดการประเมินประสิทธิภาพ

ในทางคลินิก จำเป็นต้องตรวจสอบระดับ GH และอินซูลินของผู้ป่วย-อย่างสม่ำเสมอ เช่น ระดับปัจจัยการเจริญเติบโต-1 (IGF-1) (IGF-1 เป็นตัวกลางหลักของการกระทำของ GH และสามารถสะท้อนถึงกิจกรรมทางชีวภาพของ GH) ในเวลาเดียวกันเมื่อรวมกับตัวชี้วัดการเติบโตและพัฒนาการ (อัตราการเติบโตของส่วนสูงและน้ำหนักในเด็ก) ตัวชี้วัดการทำงานทางกายภาพ (มวลกล้ามเนื้อ อัตราไขมันในร่างกาย ความหนาแน่นของมวลกระดูกในผู้ใหญ่) และคะแนนคุณภาพชีวิต ผลการรักษาจะได้รับการประเมินอย่างครอบคลุม หากระดับ IGF-1 ยังไม่เป็นไปตามมาตรฐานหลังจากการรักษา 3 เดือน สามารถปรับขนาดยาได้อย่างเหมาะสมภายใต้คำแนะนำของแพทย์

ในทศวรรษ 1990 การวิจัยในสาขาโกรทฮอร์โมน-การปลดปล่อยเปปไทด์ (GHRP) เข้าสู่ยุคแห่งการพัฒนาอย่างรวดเร็ว ยา GHRP ที่มีอยู่ในขณะนั้น (เช่น เฮกซาเรลิน) สามารถกระตุ้นการหลั่งฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) ได้ แต่มีข้อจำกัด เช่น การรบกวนต่อมไร้ท่ออย่างรุนแรงและอายุขัยครึ่ง-ที่สั้น ซึ่งจำกัดการใช้งานทางคลินิก

ท่ามกลางฉากหลังนี้ บริษัทยาได้เปิดตัวโครงการวิจัยและพัฒนาพิเศษโดยมีเป้าหมายเพื่อพัฒนา GHRP รูปแบบใหม่ที่มีความจำเพาะสูงและผลข้างเคียงต่ำ จึงเริ่มต้นการค้นพบมัน เป้าหมายการวิจัยและพัฒนาหลักของบริษัทคือการฝ่าฟันข้อจำกัดของยาแผนโบราณ บรรลุการควบคุมการหลั่ง GH ที่แม่นยำ และลดผลกระทบต่อฮอร์โมนต่อมใต้สมองอื่นๆ

การคัดกรองและการเพิ่มประสิทธิภาพโครงสร้างโมเลกุล

ทีมวิจัยและพัฒนาได้สร้างห้องสมุดโมเลกุลโพลีเปปไทด์หลายคลังโดยใช้การสังเคราะห์เฟสของแข็ง- และดำเนินการคัดกรองปริมาณงานสูง- โดยอิงตามคุณลักษณะการจับของ Growth Hormone Secretagogue Receptor 1a (GHS-R1a) สุดท้าย มันถูกระบุว่าเป็นโครงสร้างเพนตะเปปไทด์ (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH₂) การแนะนำกรด 2-อะมิโนไอโซบิวทีริก (Aib) ช่วยปรับปรุงเสถียรภาพของโมเลกุลอย่างมีนัยสำคัญและยืดอายุครึ่งชีวิต ในขณะที่ D-2-แนฟทิลอะลานีน (D-2-Nal) เพิ่มความสามารถในการจับยึดจำเพาะกับ GHS-R1a

การตรวจสอบฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเบื้องต้น

การทดลองในสัตว์ยืนยันว่าสามารถกระตุ้นการหลั่ง GH จากต่อมใต้สมองได้โดยเฉพาะ โดยไม่มีการแทรกแซงฮอร์โมนอื่นๆ เช่น ฮอร์โมนลูทีไนซ์และคอร์ติซอล คุณลักษณะนี้ประกอบขึ้นจากข้อบกพร่องหลักของ GHRP แบบดั้งเดิม ในช่วงปลายศตวรรษที่ 20iพาโมเรลินiการไม่ฉีดการศึกษาพรีคลินิกเบื้องต้นเสร็จสิ้นแล้ว ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยาดังกล่าวได้รับการตรวจสอบตั้งแต่แรก โดยวางรากฐานสำหรับการสำรวจการใช้งานทางคลินิกในภายหลัง

ลักษณะทางกายภาพขั้นพื้นฐาน

เป็นสารประกอบเพนตะเปปไทด์สังเคราะห์ ซึ่งปรากฏเป็นผงหลวมสีขาวถึง- ไม่มีกลิ่น ไม่มีรสชาติ และมีความลื่นไหลได้ดี ซึ่งสะดวกสำหรับการประมวลผลตามสูตร น้ำหนักโมเลกุลของมันคือ 647.75 Da จุดไอโซอิเล็กทริกอยู่ที่ประมาณ 8.2 และมีความสามารถในการชอบน้ำที่รุนแรง ละลายได้ง่ายในตัวทำละลายที่มีขั้ว เช่น น้ำ น้ำเกลือปกติ และการฉีดกลูโคส 5% โดยมีความสามารถในการละลายมากกว่า 10 มก./มล. ละลายได้เล็กน้อยในแอลกอฮอล์ระดับล่าง เช่น เมทานอลและเอธานอล และแทบไม่ละลายในตัวทำละลายอินทรีย์ที่ไม่มีขั้ว- เช่น อีเทอร์และคลอโรฟอร์ม คุณลักษณะความสามารถในการละลายนี้ทำให้เหมาะสำหรับการเตรียมสูตรการฉีดแบบน้ำมากขึ้น

ในแง่ของโครงสร้างผลึก โดยทั่วไปจะก่อตัวเป็นผลึกออร์โธฮอมบิกเมื่อตกผลึกจากสารละลายเอธานอลที่เป็นน้ำ โดยมีความหนาแน่นของผลึกประมาณ 1.32 กรัม/ลูกบาศก์เซนติเมตร รูปแบบผลึกช่วยให้เกิดความเสถียรที่ดีระหว่างการเก็บรักษาและการแปรรูป เนื่องจากรูปแบบอสัณฐานมีแนวโน้มที่จะดูดซับความชื้นและการย่อยสลายได้ง่ายกว่า นอกจากนี้ มันแสดงกิจกรรมทางแสงที่อ่อนแอเนื่องจากการมีอยู่ของกรดอะมิโนที่มีโครงสร้าง D- (D-2-Nal และ D-Phe) โดยมีการหมุนด้วยแสงจำเพาะที่ +12.5 องศาถึง +14.5 องศา (c=1 น้ำที่ 25 องศา ) ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้หลักสำหรับการประเมินความบริสุทธิ์และความสอดคล้องของการกำหนดค่าของสารประกอบในการควบคุมคุณภาพ

ความเสถียรทางเคมีและการย่อยสลาย

สารประกอบนี้ขึ้นอยู่กับค่า pH อย่างมีนัยสำคัญ- โดยมีความคงตัวที่ดีที่สุดในสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดถึงกรดอ่อนที่ pH 4.0-6.0 ในช่วงนี้ อัตราการเก็บรักษาประสิทธิภาพสามารถเข้าถึงมากกว่า 95% เมื่อวางไว้ที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 24 ชั่วโมง ภายใต้สภาวะที่เป็นกรดเข้มข้น (pH <3.0) หรือสภาวะที่เป็นด่าง (pH> 8.0) มีแนวโน้มที่จะเกิดการไฮโดรไลซิสของพันธะเปปไทด์ ทำให้เกิดชิ้นส่วนของกรดอะมิโนที่ไม่ใช้งาน และส่งผลให้ประสิทธิภาพลดลงอย่างรวดเร็ว ในขณะเดียวกันก็มีความไวต่ออุณหภูมิและออกซิเจน ออกซิไดซ์และสลายตัวได้ง่ายที่อุณหภูมิห้อง และแสงจะช่วยเร่งกระบวนการย่อยสลาย ดังนั้นจึงจำเป็นต้องควบคุมอุณหภูมิ ความชื้น และสภาพแสงของสภาพแวดล้อมในการจัดเก็บอย่างเคร่งครัด

โดยเฉพาะอย่างยิ่งiพาโมเรลินiการไม่ฉีดยังไวต่อการย่อยสลายโดยเปปทิเดสในเมทริกซ์ทางชีวภาพ แต่ความต้านทานต่อการย่อยด้วยเอนไซม์นั้นสูงกว่าเปปไทด์ธรรมชาติอย่างมีนัยสำคัญ เนื่องจากมีการนำกรดอะมิโน Aib ที่ไม่ใช่-ตามธรรมชาติ (2-กรดอะมิโนไอโซบิวทีริก) มาไว้ในโครงสร้างของมัน การปรับเปลี่ยนโครงสร้างนี้ช่วยลดการรับรู้และความแตกแยกของสายเปปไทด์โดยโปรตีเอสภายนอก ซึ่งช่วยยืดอายุครึ่งชีวิต-ในร่างกาย ในแง่ของการควบคุมสิ่งเจือปน สิ่งเจือปนในกระบวนการหลัก ได้แก่ เปปไทด์ที่ถูกตัดทอน (ขาดกรดอะมิโนตกค้างตั้งแต่หนึ่งตัวขึ้นไป) และผลิตภัณฑ์ออกซิไดซ์ (ออกซิเดชันของฟีนิลอะลานีนหรือสายโซ่ข้างแนพทิลอะลานีน) ซึ่งจำกัดอย่างเคร่งครัดไว้ที่น้อยกว่า 0.5% ในผลิตภัณฑ์เกรดยาแต่ละรายการเพื่อให้มั่นใจในความปลอดภัยและประสิทธิภาพ