ส่วนประกอบหลักของสารละลายออคเทรโอไทด์อะซิเตทคือ Octreotide Acetate ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของ octapeptide สังเคราะห์เทียม โดยมีโครงสร้างทางเคมีที่ปรับให้เหมาะสมโดยใช้ somatostatin ตามธรรมชาติ สูตรโมเลกุลคือ C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂ โดยมีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 1,019.3 กรัม/โมล ออคเทรโอไทด์เชื่อมต่อซิสเตอีนที่ตกค้าง (Cys ² - Cys 7) สองตัวผ่านพันธะไดซัลไฟด์ ทำให้เกิดโครงสร้างไซคลิกที่มั่นคงซึ่งทำให้มีสัมพรรคภาพต่อตัวรับแข็งแกร่งขึ้นและมีอายุการใช้งานครึ่ง- ในสิ่งมีชีวิตยาวนานขึ้น (ประมาณ 1.7-2 ชั่วโมง) สารนี้มักมีอยู่ในรูปแบบของการฉีด รวมถึงการฉีดพร้อมใช้ที่บรรจุไว้ล่วงหน้าในหลอดหรือหลอดฉีดยาที่ความเข้มข้น 50 μ g/mL, 100 μ g/mL, 200 μ g/mL หรือ 500 μ g/mL การฉีดผงแห้งแช่แข็งยังต้องมีการสร้างใหม่ด้วยน้ำเกลือทางสรีรวิทยาหรือตัวทำละลายพิเศษก่อนใช้งาน โดยมีข้อกำหนดทั่วไปอยู่ที่ 0.1 มก. 0.2 มก. หรือ 0.5 มก. สูตรผสมที่ออกฤทธิ์นาน เช่น ไมโครสเฟียร์หรือไลโปโซมสามารถยืดเวลาการปลดปล่อยยาและลดความถี่ของการให้ยา
แบบฟอร์มผลิตภัณฑ์ของเรา
ออคเทรโอไทด์อะซิเตต COA
ผลกระทบทางอ้อมและทางตรงของ Octreotide Acetate ต่อจุลินทรีย์ในลำไส้และสารของมัน
Octreotide Acetate เป็นสารอะนาล็อกออกตาเปปไทด์สังเคราะห์เทียมของ somatostatin ซึ่งยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนในทางเดินอาหารและตับอ่อนต่างๆ โดยการเลียนแบบผลทางสรีรวิทยาของ somatostatin ตามธรรมชาติ เนื่องจากเป็นยาเปปไทด์ที่ใช้กันทั่วไปในทางคลินิก รูปแบบที่สามารถฉีดได้ (สารละลายออคเทรโอไทด์อะซิเตท) มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคต่างๆ เช่น อะโครเมกาลี เนื้องอกในระบบประสาทต่อมไร้ท่อ (เช่น กลุ่มอาการคาร์ซินอยด์ เนื้องอกวีไอพี) และอาการท้องเสียอย่างรุนแรง ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา จุลินทรีย์ในลำไส้ได้กลายเป็นศูนย์กลางหลักสำหรับการเผาผลาญของโฮสต์และการควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน และกลไกการมีปฏิสัมพันธ์กับยาก็กลายเป็นจุดสนใจในการวิจัย Octreotide อาจมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อองค์ประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้และสารเมตาบอไลต์ของมัน (เช่น กรดไขมันสายสั้น, กรดน้ำดี, ไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ ฯลฯ) โดยควบคุมการหลั่งฮอร์โมนในลำไส้ เปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมจุลภาคของลำไส้ และออกฤทธิ์โดยตรงต่อวิถีเมแทบอลิซึมของจุลินทรีย์
คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาและกลไกการออกฤทธิ์ของ Octreotide Acetate
โครงสร้างทางเคมีของยาและการเลือกรับตัวรับ
ออคเทรโอไทด์เป็นอนุพันธ์ของออคตาเปปไทด์ของโซมาโตสแตตินตามธรรมชาติ ซึ่งทำให้ครึ่ง-ชีวิตของมันคงที่ผ่านโครงสร้างวงจร (ประมาณ 1.5 ชั่วโมงสำหรับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ และ 2-3 ชั่วโมงสำหรับการฉีดใต้ผิวหนัง) โครงสร้างทางเคมีประกอบด้วยกรดอะมิโนที่ไม่ใช่ธรรมชาติ เช่น D-ฟีนิลอะลานีนและแอล-ออร์นิทีน ซึ่งช่วยเพิ่มความสัมพันธ์ในการจับกับตัวรับโซมาโตสเตติน (SSTR) อย่างมีนัยสำคัญ SSTR (SSTR1-5) มีห้าประเภทย่อยในร่างกายมนุษย์ และออคเทรโอไทด์มีความสามารถในการคัดเลือก SSTR2 และ SSTR5 สูงกว่าโซมาโตสเตตินตามธรรมชาติมาก ลักษณะนี้ทำให้มีประสิทธิภาพและต่อเนื่องมากขึ้นในการยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH), กลูคากอน, อินซูลิน และเปปไทด์ในทางเดินอาหาร
ผลทางเภสัชวิทยาหลัก
Octreotide กระตุ้น SSTR ยับยั้งการทำงานของ adenylate cyclase และลดระดับ cAMP ในเซลล์ ดังนั้นจึงปิดกั้นเส้นทางการส่งสัญญาณของการหลั่งฮอร์โมน ข้อบ่งชี้ทางคลินิก ได้แก่:
Acromegaly: ยับยั้งการหลั่ง GH มากเกินไปและลดปริมาณเนื้องอก
เนื้องอกในระบบประสาท: บรรเทาอาการ carcinoid (หน้าแดง ท้องร่วง) เนื้องอก VIP ที่เกี่ยวข้องกับอาการท้องร่วง และกลุ่มอาการกลูคาโกมา
การควบคุมการทำงานของระบบทางเดินอาหารและตับอ่อน: ลดการหลั่งของต่อมไร้ท่อในตับอ่อน ยับยั้งการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร และทำให้การขับถ่ายในกระเพาะอาหารล่าช้า
เส้นทางเมแทบอลิซึมและการขับถ่าย
Octreotide ส่วนใหญ่ถูกขับออกทางไต (ประมาณ 30% -40% ในรูปแบบดั้งเดิม) ในขณะที่ส่วนที่เหลือจะถูกเผาผลาญผ่านทางตับ สารเมตาบอไลต์ของมัน (เช่น octreotide ที่ปราศจากสารปนเปื้อน) ยังคงรักษาฤทธิ์ทางชีวภาพบางอย่างไว้ แต่ความสำคัญทางคลินิกของพวกมันยังมีจำกัด เป็นที่น่าสังเกตว่ากระบวนการเมแทบอลิซึมของออคเทรโอไทด์อาจได้รับอิทธิพลจากจุลินทรีย์ในลำไส้ ก่อให้เกิดปฏิกิริยาแบบวงปิดของปฏิกิริยาของไมโครไบโอต้าของยา
ผลกระทบโดยตรงต่อจุลินทรีย์ในลำไส้
กลไกโดยตรงในการยับยั้งการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย
การแข่งขันทางโภชนาการและการยับยั้งการเผาผลาญ
Octreotide จำกัดการเจริญเติบโตของแบคทีเรียโดยอ้อมโดยการยับยั้งการหลั่งของเอนไซม์ตับอ่อนและลดความพร้อมของสารอาหาร (เช่น คาร์โบไฮเดรตและโปรตีน) ในลำไส้ ตัวอย่างเช่น ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง เช่น กลุ่มอาการ ออคเทรโอไทด์สามารถลดค่า pH ในลำไส้ และยับยั้งการแพร่กระจายของแบคทีเรียก่อโรคที่ต้องการสภาพแวดล้อมที่เป็นด่าง เช่น คลอสตริเดียม เพอร์ฟรินเจนส์ นอกจากนี้ ออคทรีโอไทด์อาจยับยั้งเอนไซม์เมตาบอลิซึมที่สำคัญในไมโครไบโอตาโดยตรง เช่น - กลูคูโรนิเดส ซึ่งช่วยลดการผลิตสารพิษ
ฤทธิ์คล้ายเปปไทด์ต้านเชื้อแบคทีเรีย
การศึกษาบางชิ้นชี้ให้เห็นว่าออคทรีโอไทด์อาจรบกวนเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียโดยตรงโดยการเลียนแบบการทำงานของเปปไทด์ต้านจุลชีพที่เป็นโฮสต์ เช่น ปัจจัยในการป้องกัน ตัวอย่างเช่น ในการทดลองในหลอดทดลอง ความเข้มข้นต่ำสุดในการยับยั้ง (MIC) ของออคเทรโอไทด์ต่อเชื้อ Staphylococcus aureus และ Escherichia coli อยู่ที่ 16 μ g/mL และ 32 μ g/mL ตามลำดับ และกลไกการออกฤทธิ์อาจเกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักของชั้นไลปิดของเยื่อหุ้มเซลล์
ยับยั้งการยึดเกาะของแบคทีเรีย
Octreotide สามารถควบคุมการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะ (เช่น อินทิกริน) บนพื้นผิวของเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ ลดการตั้งอาณานิคมของแบคทีเรียที่ทำให้เกิดโรค (เช่น Helicobacter pylori) ในสัตว์ทดลอง การบำบัดก่อน-ด้วยออคเทรโอไทด์ช่วยลดอัตราการย้ายของจุลินทรีย์ในลำไส้อย่างมีนัยสำคัญหลังการติดเชื้อซาลโมเนลลา
หลักฐานทางคลินิก: การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์
ผู้ป่วยที่เป็นเนื้องอกในระบบประสาท
การศึกษาตามรุ่นของผู้ป่วยที่เป็นกลุ่มอาการคาร์ซินอยด์แสดงให้เห็นว่าหลังจากการรักษาด้วยออคทรีโอไทด์เป็นเวลา 6 เดือน อัตราส่วนของเฟอร์มิคิวต์ต่อแบคเทอรอยด์ในไมโครไบโอตาในลำไส้ (อัตราส่วน F/B) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ความอุดมสมบูรณ์ของแบคทีเรียที่สร้างบิวเทรต (เช่น โรสบิวเรีย) ลดลง และปริมาณสัมพัทธ์ของเชื้อโรคที่ฉวยโอกาส (เช่น เอนเทอโรแบคทีเรียซีซีอี) ก็เพิ่มขึ้น dysbiosis ของ microbiota นี้อาจเกี่ยวข้องกับ octreotide ที่เกิดจากการเคลื่อนไหวของลำไส้ลดลงและการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญกรดน้ำดี
ผู้ป่วยโรคตับแข็งที่มีความดันโลหิตสูงพอร์ทัล
สารละลายออคเทรโอไทด์อะซิเตทมักใช้เพื่อควบคุมเลือดออกจากหลอดอาหารและหลอดเลือดขอดในกระเพาะอาหาร การวิจัยพบว่า-การใช้ออคทรีโอไทด์ในระยะสั้น (48 ชั่วโมง) สามารถลดความหลากหลายของจุลินทรีย์ในลำไส้ได้ ซึ่งแสดงให้เห็นได้จากการลดลงของแบคทีเรียแบคเทอรอยด์ และการเพิ่มขึ้นของโปรตีโอแบคทีเรีย ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับยา-ที่ทำให้เกิดภาวะขาดเลือดในลำไส้และความเสียหายของเยื่อเมือก
การตรวจสอบการทดลองกับสัตว์
ในแบบจำลองเมาส์ที่เป็นโรคอ้วน การแทรกแซงของออคเทรโอไทด์ลดความอุดมสมบูรณ์ของ Akkermansia muciniphila (แบคทีเรียที่ย่อยสลายเมือกซึ่งสัมพันธ์เชิงบวกกับสุขภาพเมตาบอลิซึม) ในลำไส้อย่างมีนัยสำคัญ ขณะเดียวกันก็เพิ่มสัดส่วนของไลโปโพลีแซ็กคาไรด์ (LPS) ที่ผลิตแบคทีเรีย เช่น Desulfovibrio การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้สอดคล้องกับกลไกที่ออกทรีโอไทด์ยับยั้งการหลั่งของเมือกและทำให้การเคลื่อนไหวของลำไส้ช้าลง
ผลกระทบทางอ้อมต่อสารเมตาบอไลต์ของจุลินทรีย์ในลำไส้
การควบคุมการเผาผลาญของกรดไขมันสายสั้น (SCFAs)
กลไกในการลดการสร้าง SCFA
SCFA (เช่น กรดอะซิติก กรดโพรพิโอนิก และกรดบิวริก) เป็นผลิตภัณฑ์หลักของใยอาหารที่หมักโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ โดยมีหน้าที่ต่อต้าน-การอักเสบ ควบคุมระบบภูมิคุ้มกัน และรักษาความสมบูรณ์ของอุปสรรคในลำไส้ Octreotide ยับยั้งการสร้าง SCFA ผ่านวิถีทางต่อไปนี้:
การยับยั้งความสามารถในการหมักของจุลินทรีย์: Octreotide ลดการหลั่งของเอนไซม์ตับอ่อน ลดความพร้อมของคาร์โบไฮเดรตที่หมักได้ (เช่น แป้งและเซลลูโลส) ในลำไส้ และจำกัดการจัดหาสารตั้งต้นโดยตรงสำหรับการผลิต SCFA โดยชุมชนจุลินทรีย์
การเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของจุลินทรีย์: Octreotide กระตุ้นให้แบคทีเรียที่ผลิตบิวเทรตลดลง (เช่น Faecalibacterium prausnitzii) ส่งผลให้การผลิตบิวเทรตลดลง ในคนไข้ที่เป็นโรค carcinoid ความเข้มข้นของกรดบิวทีริกในอุจจาระลดลง 30% -40% หลังจากการรักษาด้วย octreotide เป็นเวลา 6 เดือน
การยับยั้งการย่อยสลายของเมือก: การลดลงของแบคทีเรียที่ย่อยสลายเมือก เช่น Akkermansia muciniphila ช่วยลดประสิทธิภาพการใช้เมือกของโฮสต์ในฐานะแหล่งคาร์บอนทดแทน และยับยั้งการสร้าง SCFA ต่อไป
ความสำคัญทางคลินิกของ SCFA ที่ลดลง
การขาด SCFA เกี่ยวข้องกับโรคต่างๆ ได้แก่:
ความเสียหายของสิ่งกีดขวางในลำไส้: กรดบิวริกเป็นแหล่งพลังงานหลักสำหรับเซลล์เยื่อบุลำไส้ และการลดลงอาจทำให้การแสดงออกของโปรตีนที่จุดเชื่อมต่อแน่น (เช่น Occludin และ ZO-1) ลดลง ส่งผลให้ความสามารถในการซึมผ่านของลำไส้เพิ่มขึ้น
การตอบสนองต่อการอักเสบที่รุนแรงขึ้น: SCFA ยับยั้งวิถีการส่งสัญญาณ NF - κ B โดยการเปิดใช้งานตัวรับควบคู่กับโปรตีน G (GPR41/43) ซึ่งอาจส่งเสริมการตอบสนองต่อการอักเสบทั่วร่างกายที่เกิดจาก LPS
ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึม: กรดโพรพิโอนิกสามารถควบคุมความอยากอาหารผ่านทางแกนสมองของลำไส้ และการลดลงอาจทำให้อาการทางเดินอาหารที่เกิดจากออคเทรโอไทด์รุนแรงขึ้น เช่น ท้องอืดและความอิ่มเร็ว
การควบคุมการเผาผลาญกรดน้ำดี (BA)
กลไกของการเปลี่ยนแปลงวัฏจักร BA
กรดน้ำดีเป็นผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้ายของการเผาผลาญคอเลสเตอรอล ซึ่งได้รับการดัดแปลงโดยจุลินทรีย์ในลำไส้ให้กลายเป็นกรดน้ำดีทุติยภูมิ เช่น กรดดีออกซีโคลิกและกรดลิโทโคลิก Octreotide ส่งผลต่อการเผาผลาญของ BA ผ่านวิถีทางต่อไปนี้:
การยับยั้งการหลั่งน้ำดี: Octreotide ยับยั้งการหลั่งของ cholecystokinin (CCK) ลดการไหลเวียนของถุงน้ำดี และทำให้ความเข้มข้นของกรดน้ำดีหลัก (เช่น กรด cholic และกรด chenodeoxycholic) ในลำไส้ลดลง
การเปลี่ยนแปลงการทำงานของเอนไซม์เมแทบอลิซึมของกรดน้ำดีในไมโครไบโอตา: ออกเทรโอไทด์สามารถควบคุมการแสดงออกของ 7 - ดีไฮดรอกซีเลส (รับผิดชอบในการเปลี่ยนกรดน้ำดีปฐมภูมิให้เป็นกรดน้ำดีทุติยภูมิ) ในลำไส้ ส่งผลให้การผลิตกรดดีออกซีโคลิกลดลง ในการทดลองกับสัตว์ การแทรกแซงของ octreotide ช่วยลดสัดส่วนของกรดน้ำดีทุติยภูมิในอุจจาระจาก 60% เป็น 35%
การกระตุ้นตัวรับฟาร์เนซอล X (FXR): กรดน้ำดีปฐมภูมิ (เช่น กรดน้ำดี) คือลิแกนด์ตามธรรมชาติของ FXR และการลดลงอาจยับยั้งการสังเคราะห์กรดน้ำดีในตับผ่านแกน FXR-FGF15/19 ซึ่งก่อให้เกิดการควบคุมผลป้อนกลับเชิงลบ
ความสำคัญทางคลินิกของการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของ BA
ความผิดปกติของการเผาผลาญ BA เกี่ยวข้องกับโรคต่อไปนี้:
ความผิดปกติของการดูดซึมไขมัน: การขาดกรดน้ำดีทำให้เกิดการอิมัลซิไฟเออร์ไขมันไม่เพียงพอ ซึ่งอาจทำให้อาการท้องร่วงและการขาดสารอาหารจากออคทรีโอไทด์รุนแรงขึ้น
ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการบาดเจ็บที่ตับ: กรดน้ำดีทุติยภูมิ (เช่น กรดดีออกซีโคลิก) มีความเป็นพิษต่อเซลล์ และการลดลงอาจลดความเสี่ยงของการเกิดอะพอพโทซิสของเซลล์ตับที่เกิดจากกรดน้ำดี{0}} แต่การสะสมของกรดน้ำดีปฐมภูมิอาจส่งเสริมการเกิดพังผืดในตับผ่านการกระตุ้น FXR
ภาวะ dysbiosis ที่รุนแรงขึ้นของไมโครไบโอตา: BA เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่สำคัญที่ควบคุมองค์ประกอบของไมโครไบโอต้า และการเปลี่ยนแปลงตามสัดส่วนอาจผลักดันการขยายตัวของเชื้อโรคที่ฉวยโอกาส (เช่น Enterobacteriaceae)
Lipopolysaccharide (LPS) และการควบคุมการอักเสบ
กลไกการผลิต LPS ที่เพิ่มขึ้น
LPS เป็นองค์ประกอบหลักของผนังเซลล์ของแบคทีเรียแกรมลบ และการปล่อยเข้าสู่กระแสเลือดสามารถกระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบทั่วร่างกาย Octreotide อาจเพิ่มระดับ LPS ผ่านวิถีทางต่อไปนี้:
ความเสียหายของอุปสรรคในลำไส้: Octreotide ยับยั้งการหลั่งของเมือกและการผลิต SCFA ทำให้สิ่งกีดขวางทางกายภาพ (เช่น ชั้นเมือก) และอุปสรรคทางเคมี (เช่น เปปไทด์ต้านจุลชีพ) ของลำไส้อ่อนแอลง และส่งเสริมการเคลื่อนย้าย LPS
จุลินทรีย์ dysbiosis: ความอุดมสมบูรณ์สัมพัทธ์ของแบคทีเรียที่ผลิต LPS (เช่น Enterobacteriaceae และ Bacteroidetes) ที่เกิดจากออคเทรโอไทด์เพิ่มขึ้น ซึ่งจะเป็นการเพิ่มการผลิต LPS โดยตรง ในผู้ป่วยโรคตับแข็ง การรักษาด้วย octreotide จะทำให้ความเข้มข้นของ LPS ในเลือดเพิ่มขึ้น 20% -30%
การกดภูมิคุ้มกัน: Octreotide ทำให้ความสามารถของโฮสต์ในการเคลียร์ LPS อ่อนแอลงโดยการยับยั้งการแสดงออกของ Toll like receptor 4 (TLR4) ซึ่งก่อให้เกิดวงจรอุบาทว์ของ "การกวาดล้าง LPS สูงต่ำ"
นัยสำคัญทางคลินิกของ LPS ที่เพิ่มขึ้น
ระดับ LPS ที่สูงขึ้นเกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อนต่อไปนี้:
Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS): ในคนไข้ที่เป็นเนื้องอกในระบบประสาทสารละลายออคทรีโอไทด์อะซิเตตการโยกย้าย LPS ที่ชักนำอาจทำให้อาการรุนแรงขึ้น เช่น หน้าแดงและท้องร่วง
การดื้อต่ออินซูลิน: LPS รบกวนการถ่ายโอนสัญญาณอินซูลินโดยการเปิดใช้งานวิถีทาง IKK /NF - κ B ซึ่งอาจตอบโต้ผลฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือดของออคเทรโอไทด์ได้บางส่วน (แม้ว่าออคเทรโอไทด์เองไม่ได้ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดโดยตรงก็ตาม)
อาการบาดเจ็บที่ตับ: แกน LPS-TLR4 กระตุ้นเซลล์ Kupffer โดยปล่อยปัจจัยที่ทำให้เกิดการอักเสบ เช่น TNF - และ IL-6 ซึ่งเร่งกระบวนการเกิดพังผืดในตับ
ป้ายกำกับยอดนิยม: โซลูชัน octreotide acetate ประเทศจีนผู้ผลิตโซลูชัน octreotide acetate ซัพพลายเออร์, ผง CJC 1295, การฉีด IGF 1 LR3, ยาเม็ดไอพาโมเรลิน, ผงอิพาโมเรลิน, ผงเซอร์โมเรลินอะซิเตท, ยาฉีดเปปไทด์เทซาโมเรลิน
