ลิรากลูไทด์แท็บเล็ตส่งผลต่อการเผาผลาญโดยการเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 และควบคุมวิถีการทำงานของ cAMP PKA เช่น การเปิดใช้งานการส่งสัญญาณ AMPK เพื่อปรับปรุงการเผาผลาญพลังงานและยับยั้งการตายของเซลล์ สามารถส่งเสริมการสังเคราะห์และการหลั่งอินซูลิน ยับยั้งการหลั่งกลูคากอน กระตุ้นการเพิ่มจำนวนและการงอกใหม่ของเบต้าเซลล์ และยับยั้งการตายของเซลล์เบต้า ซึ่งทำให้เกิดฤทธิ์ลดน้ำตาลในเลือด นอกจากนี้ ลิรากลูไทด์ยังสามารถชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร ลดการรับประทานอาหาร ลดน้ำหนักของผู้ป่วย ปรับปรุงไขมันในเลือดและการควบคุมความดันโลหิต และยังมีผลต่อการป้องกันระบบประสาทในเส้นประสาทและเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจอีกด้วย
คำอธิบายผลิตภัณฑ์
|
|
|
ลิรากลูไทด์COA
ลิรากลูไทด์แท็บเล็ตเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ตัว มีชื่อทางเคมีว่า Arg34 Lys26- (N - ε - ( - Glu (N - - hexadecanoyl)) - GLP-1 [7-37] โดยมีสูตรโมเลกุลเป็น C172H265N43O51 และมีน้ำหนักโมเลกุลเป็น 3751.20 Da โครงสร้างเป็นสายโซ่เปปไทด์ที่ประกอบด้วยกรดอะมิโน 31 ตัว โดยมีคุณสมบัติหลักคือสายโซ่ข้างไลซีนที่ 26 เชื่อมโยงกับหมู่ C16 palmitoyl ผ่านทางตัวเว้นวรรคของกรดกลูตามิก การปรับเปลี่ยนกรดไขมันนี้สามารถเพิ่มการจับกับอัลบูมินได้ ยืดอายุครึ่งชีวิตในร่างกายได้นานถึง 13 ชั่วโมง และบรรลุการบริหารรายวันเพียงครั้งเดียว การสังเคราะห์ (SPPS วิธีทางเคมี) และการแสดงออกของรีคอมบิแนนท์ทางพันธุวิศวกรรม (วิธีทางชีวภาพ)
กระบวนการหลักในการสังเคราะห์เฟสของแข็ง
ตัวพาโซลิดเฟส: แนะนำให้ใช้เรซิน 2-คลอโรไตรฟีนิลเมทิลคลอไรด์ (เรซิน 2-CTC) โดยมีระดับการแทนที่ 0.4-0.6 มิลลิโมล/กรัม ซึ่งมีความต้านทานต่ำ แตกร้าวง่าย และมีปฏิกิริยาข้างเคียงน้อยที่สุด
การปกป้องกรดอะมิโน: การใช้การป้องกัน Fmoc ที่เทอร์มินัล N- และกลยุทธ์การป้องกันที่ไวต่อกรดลูกโซ่ด้านข้าง:
กรดอะมิโนทั่วไป: Fmoc Ala OH, Fmoc Gly OH, Fmoc Thr (tBu) - OH ฯลฯ;
กรดอะมิโนดัดแปลงที่สำคัญ: Fmoc Lys (N - ε - (N - - palmitoyl-L - - Glu (Boc)) - OH ใส่โดยตรงในสายด้านข้างของกรดไขมันเพื่อลดปฏิกิริยาข้างเคียงหลังการปรับเปลี่ยน
การประกอบเฟสโซลิดของสายโพลีเปปไทด์ (รอบการควบคู่ของกรดอะมิโน 31 รอบ)
การโหลดเรซิน: Fmoc Gly OH ถูกควบคู่กับเรซิน 2-CTC ภายใต้การเร่งปฏิกิริยาของ * * DIEA (ไดไอโซโพรพิลเอทิลเอมีน) * * และทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 2 ชั่วโมง จุดสิ้นสุดของปฏิกิริยาถูกตรวจพบโดยวิธีอินดีนคีโตน และตำแหน่งที่ไม่เกิดปฏิกิริยาถูกปิดกั้นด้วยเมทานอล
การนำ Fmoc ออก: เติมสารละลายพิเพอริดีน/DMF 20% คนที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 15 นาที ทำซ้ำสองครั้ง นำกลุ่มป้องกัน Fmoc ที่ปลาย N- ออกอย่างทั่วถึง และแสดงกลุ่มอะมิโนอิสระ
การต่อพ่วงกรดอะมิโน: ใช้ระบบควบแน่น DIEA+TBTU (อัตราส่วนโมล 2:1) ป้อนกรดอะมิโนที่ปกป้องและหมู่เรซินอะมิโนในอัตราส่วน 1.5-2.0:1, DMF ถูกใช้เป็นตัวทำละลาย และทำปฏิกิริยาที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 100-140 นาที หลังจากขั้นตอนการจับยึดแต่ละขั้นตอน ให้ล้างสลับกันด้วย DMF และ DCM 6 ครั้งเพื่อเอาวัตถุดิบที่ไม่ทำปฏิกิริยาออก
การขยายวง: ทำซ้ำวงจร "การล้างข้อต่อแบบปลดการป้องกัน" ตามลำดับของ Liraglutide (His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys (palmitoyl Glu) Glu Phe Ile Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly OH) จนกระทั่งการประกอบลำดับเสร็จสมบูรณ์
การแคร็กและการป้องกันการปลดโซ่ด้านข้าง
ระบบของเหลวสำหรับแคร็ก: TFA: EDT: PhSMe: TIS: H ₂ O=85:5:4:2:4 (อัตราส่วนปริมาตร), TFA เป็นตัวการแคร็กหลัก, EDT และ PhSMe เป็นตัวกำจัดอนุมูลอิสระ ยับยั้งการเกิดออกซิเดชันของทริปโตเฟนและไทโรซีน
สภาวะการแตกร้าว: ผสมเปปไทด์เรซินและบัฟเฟอร์สลายในอัตราส่วน 1 กรัม: 10 มล. คนที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 2.5 ชั่วโมง กรองเรซิน เติมแอนไฮดรัสอีเทอร์ที่แช่เย็นไว้ล่วงหน้า (อัตราส่วนปริมาตร 1:10) ลงในตัวกรอง และปล่อยทิ้งไว้ 2 ชั่วโมงเพื่อให้เปปไทด์ดิบตกตะกอน
การรวบรวมเปปไทด์น้ำมันดิบ: ปั่นแยก (4000 รอบต่อนาที 10 นาที) เพื่อทิ้งส่วนลอยเหนือตะกอน ล้างตะกอนด้วยอีเทอร์สามครั้ง ดูดผลิตภัณฑ์ Deliaglutide น้ำมันดิบให้แห้ง โดยมีความบริสุทธิ์ประมาณ 75-85%
การทำบริสุทธิ์และการแช่แข็ง-การทำให้วัตถุดิบแห้ง
สภาวะโครมาโตกราฟี: คอลัมน์เฟสย้อนกลับ C18 (ขนาดอนุภาค 10 μ m, ขนาดรูพรุน 120 Å), เฟสเคลื่อนที่ A: สารละลายในน้ำ TFA 0.1%, B: สารละลายอะซีโตไนไตรล์ TFA 0.1%; การชะแบบไล่ระดับ (5% → 60% B, 30 นาที), อัตราการไหล 80-100 มล./นาที, ความยาวคลื่นการตรวจจับ 220 นาโนเมตร
Step by step collection: Extract the main peak component (purity>98%) ขจัดยอดเขาด้านหน้าและด้านหลังที่มีสิ่งสกปรกออก รวมส่วนประกอบบริสุทธิ์เข้าด้วยกันและตั้งสมาธิภายใต้ความดันที่ลดลง (35 องศา องศาสุญญากาศ 0.08 MPa) เพื่อกำจัดอะซิโตไนไตรล์
การแยกเกลือและการอบแห้งแบบเยือกแข็ง
การแยกเกลือออกจาก: ใช้เมมเบรนกรองแบบอัลตราฟิลเตรชัน (จุดตัดน้ำหนักโมเลกุล 3000 ดา) และน้ำบริสุทธิ์จะถูกฟอกสามครั้งเพื่อกำจัด TFA และเกลืออนินทรีย์ ทำให้เข้มข้นจนถึงความเข้มข้น 1-3 มก./มล. และกรองอย่างละเอียดด้วยเมมเบรน 0.45 μm
กระบวนการทำแห้งแบบแช่แข็ง:
การแช่แข็งล่วงหน้า: แช่แข็งล่วงหน้าที่ -45 องศาเป็นเวลา 3 ชั่วโมงเพื่อให้เกิดผลึกน้ำแข็งที่สม่ำเสมอ
การอบแห้งแบบระเหิด: การทำความร้อนแบบไล่ระดับ (-45 องศา → -20 องศา → 0 องศา) ระดับสุญญากาศ 15 Pa คงไว้เป็นเวลา 15 ชั่วโมง เพื่อเอาน้ำเปล่าออก
การวิเคราะห์การทำให้แห้ง: คงที่อุณหภูมิ 25 องศา เป็นเวลา 12 ชั่วโมง ควบคุมความชื้น<1.0%;
Endpoint: Obtain white loose Liraglutide API powder with purity>99.0% และสิ่งเจือปนเดี่ยว<0.5%.
แหล่งข้อมูลอ้างอิง:
- วิธีการสังเคราะห์เฟสของแข็ง-ของลิรากลูไทด์ (CN107033112B);
- วิธีเตรียมลิรากลูไทด์ด้วยของแข็ง-การผสมของเหลว (CN105111303B)
- ข้อมูลจำเพาะทางเทคนิคสำหรับการสังเคราะห์เฟสของแข็งของยาเปปไทด์ (ฉบับปี 2022)
เนื่องจากเป็นโรคทางเมตาบอลิซึมเรื้อรัง คอขวดหลักของการจัดการโรคอ้วน-ในระยะยาวอยู่ที่อัตราการเกิดซ้ำสูงและ-การปฏิบัติตามข้อกำหนดในระยะยาวลิรากลูไทด์แท็บเล็ตในฐานะรูปแบบขนาดยาที่สำคัญของ GLP-1 ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ (GLP-1 RA) ได้พัฒนาเพื่อให้บรรลุการรักษาน้ำหนักในระยะยาวและการปรับปรุงการเผาผลาญในบุคคลที่มีน้ำหนักเกินผ่านกลไกสามประการของการควบคุมความอยากอาหารส่วนกลาง การยับยั้งการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหาร และการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม
อัตราการเกิดซ้ำนั้นสูงมาก: หลังจากการแทรกแซงวิถีชีวิตที่เรียบง่าย อัตราการฟื้นตัวของน้ำหนักภายในหนึ่งปีสามารถสูงถึง 30% ถึง 50% ยาลดน้ำหนักแบบดั้งเดิมมีความทนทานต่ำและประสิทธิภาพจำกัด ทำให้ยากต่อการผ่านวงจร "การลดน้ำหนักกลับคืนมา"
ส่วนที่สั้นของการปฏิบัติตาม: แม้ว่ารูปแบบการฉีด (เช่น การฉีดใต้ผิวหนัง 3.0 มก.) จะมีผลการรักษาที่ชัดเจน การฉีดรายวัน/รายสัปดาห์นำไปสู่การปฏิบัติตามข้อกำหนดในระยะยาว-น้อยกว่า 40% และกลายเป็นอุปสรรคสำคัญต่อ-การจัดการระยะยาว
ความผิดปกติของระบบเมตาบอลิซึมที่ซ้อนทับกัน: ผู้ที่มีน้ำหนักเกินมักจะมีภาวะดื้อต่ออินซูลิน ความดันโลหิตสูง และภาวะไขมันในเลือดผิดปกติ โดยต้องใช้ยาควบคุมหลาย-เป้าหมาย แทนที่จะเพียงแค่ลดน้ำหนัก
การพัฒนาและการวางตำแหน่งทางคลินิกของการเตรียม Liraglutide ในช่องปาก
วิวัฒนาการของการกำหนดสูตร: สูตร Liraglutide แบบรับประทานทะลุผ่านคอขวดของการดูดซึมเปปไทด์ทางปากผ่านเทคโนโลยี เช่น นาโนมิเซลล์และพาหะของลำไส้ และการดูดซึมของยานั้นสูงกว่าสูตรที่ไม่มีการดัดแปลงถึง 4-13 เท่า ทำให้ได้รับการบริหารทางปากวันละครั้ง
จุดยืนหลัก: ในฐานะตัวเลือกยาตัวแรก-สำหรับการจัดการน้ำหนักตัวที่มีน้ำหนักเกิน-ในระยะยาว ยานี้ได้ผสมผสานข้อดีของการลดน้ำหนัก ปรับปรุงการเผาผลาญ และเพิ่มการปฏิบัติตามข้อกำหนด เติมเต็มช่องว่างการปฏิบัติตามข้อกำหนดของสูตรผสมที่ฉีดได้ และตอบสนอง-ความต้องการในการจัดการระยะยาวของโรคอ้วนเรื้อรัง
แหล่งข้อมูลอ้างอิง:
- ฉันทามติของผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการประยุกต์ใช้ทางคลินิกของยาลดน้ำหนักที่ใช้ enteropancreatin (ฉบับปี 2025) วารสารโรคเบาหวานของจีน, 2025
- Quinapanta Castro และคณะ แก้ไขแล้ว: ประสิทธิภาพของลิรากลูไทด์ในการลดน้ำหนักในผู้ใหญ่ที่มีน้ำหนักเกินและเป็นโรคอ้วน- คิวเรียส, 2025.
- GLP-1 ทางปากของลิลลี่ orforglipron แสดงให้เห็นถึงการลดน้ำหนักอย่างมีความหมาย เนจเอ็ม, 2025.
- ศูนย์ตรวจสอบยา สำนักบริหารผลิตภัณฑ์การแพทย์แห่งชาติ. แนวทางการออกแบบการทดลองทางคลินิกของลิรากลูไทด์เพื่อการควบคุมน้ำหนัก ปี 2022
เภสัชจลนศาสตร์และกลไกการออกฤทธิ์ของการเตรียม Liraglutide ในช่องปาก
ลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์: การดูดซึมทางปากและ-ประสิทธิภาพในระยะยาว
| พารามิเตอร์ลักษณะเฉพาะ | ข้อมูลเฉพาะ | นัยสำคัญทางคลินิก |
| การดูดซึม | สูตรที่ปรับให้เหมาะสมถึง 5% ถึง 10% (สูงกว่ารูปแบบขนาดยาที่ไม่มีการดัดแปลง 4-13 เท่า) | ตรวจสอบให้แน่ใจว่าความเข้มข้นของยาในเลือดมีประสิทธิผลสำหรับการบริหารช่องปากและหลีกเลี่ยงการพึ่งพาการฉีดยา |
| เวลาพีค | ความเข้มข้นสูงสุด (Cmax) ถึง 2-4 ชั่วโมงหลังการบริหารช่องปาก | ประสานกับจุดสูงสุดของความอยากอาหารภายหลังตอนกลางวัน ระงับแรงกระตุ้นการกินได้อย่างแม่นยำ |
| ครึ่ง-ชีวิต | ประมาณ 12-18 ชั่วโมง ให้ยาวันละครั้งเพื่อรักษาสภาวะคงตัวเป็นเวลา 24 ชั่วโมง | ปฏิบัติตามกฎระเบียบระยะยาว- ลดความถี่ในการใช้ยา และปรับปรุงการปฏิบัติตามข้อกำหนด |
| บริเวณการดูดซึม | ส่วนใหญ่ดูดซึมผ่านส่วนบนของลำไส้เล็ก และได้รับการคุ้มครองโดยพาหะของลำไส้เพื่อการย่อยสลายของโมเลกุล | หลีกเลี่ยงกรดในกระเพาะอาหารและการไฮโดรไลซิสของเอนไซม์เพื่อให้แน่ใจว่ามีฤทธิ์ของยา |
| เส้นทางเมแทบอลิซึม | ส่วนใหญ่จะถูกย่อยสลายโดยโปรตีเอส โดยมีปริมาณเล็กน้อยถูกขับออกทางไต | ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของตับและไตจำเป็นต้องปรับขนาดยาและสามารถควบคุมความปลอดภัยได้ |
กลไก Triple Core ของการควบคุมน้ำหนักในระยะยาว
1. การควบคุมระบบประสาทส่วนกลาง: ระงับความอยากอาหารจากราก
ออรัลลิรากลูไทด์แท็บเล็ตทะลุผ่านอุปสรรคในเลือด- กระตุ้นตัวรับ GLP-1 ในนิวเคลียสอาร์คคิวเอตไฮโปทาลามัส (ARC) ควบคุมเมลาโนคอร์ติโนเจนของฝิ่น (POMC) (ระงับความอยากอาหาร) และควบคุมนิวโรเปปไทด์ Y (NPY)/โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับอะกูติ (AgRP) (ส่งเสริมความอยากอาหาร)
การกระตุ้นในระยะยาวสามารถปรับเปลี่ยนความไวของศูนย์ความอยากอาหาร ลดระดับความอยากอาหารพื้นฐาน ลดพฤติกรรม "การกินมากเกินไป" และทำให้เกิดความสมดุลเชิงลบของการบริโภคพลังงานในระยะยาว-
2. การควบคุมการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหาร: การชะลอการเทออกและเพิ่มความอิ่ม
ยับยั้งอัตราการไหลของกระเพาะอาหารได้ 30%~50% ยืดเวลาการคงอยู่ของอาหารในระบบทางเดินอาหาร เพิ่มการกระตุ้นตัวรับแรงตึงผนังกระเพาะอาหาร และเพิ่มความอิ่ม
ชะลอการบีบตัวของลำไส้เล็ก ส่งเสริมการดูดซึมสารอาหาร ลดการหลั่งเกรลิน และยืดระยะเวลาของความอิ่ม (จาก 2-3 ชั่วโมงเป็น 6-8 ชั่วโมง)
3. การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึม: ปรับปรุงความต้านทานต่ออินซูลินและการสลายไขมัน
เปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 ของเนื้อเยื่อส่วนปลาย เพิ่มความไวของอินซูลิน (ปรับปรุงความต้านทานต่ออินซูลินของเนื้อเยื่อส่วนปลาย 20%~30%) และลดการสะสมไขมัน
ส่งเสริมการสลายไขมันของเนื้อเยื่อไขมัน ยับยั้งการสังเคราะห์ไขมัน ลดปริมาณไขมันในอวัยวะภายใน (ลดไขมันในอวัยวะภายใน 15%~25%) และปรับปรุงความผิดปกติของการเผาผลาญ
ยับยั้งการหลั่งกลูคากอน ลดการผลิตกลูโคสในตับ ลดน้ำหนักอย่างเสริมฤทธิ์กัน และลดความเสี่ยงของการเกิดโรคร่วมจากการเผาผลาญ
แหล่งข้อมูลอ้างอิง:
- ลิรากลูไทด์กระตุ้นวงจรสมองที่สำคัญเพื่อกระตุ้นการลดน้ำหนักในโรคอ้วน ข่าว-การแพทย์ 2024
- สูตรลิรากลูไทด์นาโนมิเซลล์แบบรับประทานช่วยลดความต้านทานต่ออินซูลิน- ผับเมด, 2025.
- ผลของลิรากลูไทด์ต่อการทำงานของระบบทางเดินอาหารและน้ำหนักในโรคอ้วน พีเอ็มซี, 2025.
- วารสารจีนด้านต่อมไร้ท่อและการเผาผลาญ กลไกการควบคุมการเผาผลาญของตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 ในคนอ้วน 2024
ป้ายกำกับยอดนิยม: แท็บเล็ตลิรากลูไทด์ ผู้ผลิตแท็บเล็ตลิรากลูไทด์ของจีน ซัพพลายเออร์, ยาเม็ด IGF 1 LR3, การฉีดไอพาโมเรลิน, ยาฉีด PT 141, ผงเซอร์โมเรลินอะซิเตท, ยาเม็ดเซอร์โมเรลิน, ยาฉีดเปปไทด์เทซาโมเรลิน
