เลซิเรลินอะซิเตตเป็นอะนาลอกออกตาเปปไทด์สังเคราะห์เทียมของโซมาโตสตาติน ซึ่งอยู่ในกลุ่มลิแกนด์ตัวรับโซมาโตสตาติน (SRL) สูตรทางเคมีของมันคือ C59H84N16O12 น้ำหนักโมเลกุล 1,096.34 และหมายเลขทะเบียน CAS คือ 108736-35-2 ยานี้ได้รับการพัฒนาโดย Ipsen Pharma Biotech Sas ในฝรั่งเศส และมีชื่อทางการค้าว่า Somatuline Depot ได้รับการอนุมัติเป็นครั้งแรกสำหรับตลาดในสหภาพยุโรปในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2548 ได้รับการอนุมัติจาก FDA ของสหรัฐอเมริกาในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2550 และได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาอะโครเมกาลีในประเทศจีนในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2550
แบบฟอร์มผลิตภัณฑ์ของเรา
เลซิเรลิน COA
เลซิเรลินอะซิเตตปัจจุบันเป็นสูตรโซมาโทสแตติน{0}}การปลดปล่อยแบบยั่งยืนสูตรแรกที่ได้รับการพัฒนาอย่างประสบความสำเร็จ และเป็นอะนาล็อกออกตาเปปไทด์-ที่ออกฤทธิ์ยาวแบบใหม่ มันเป็นสารยับยั้งเปปไทด์สำหรับการทำงานของต่อมไร้ท่อ, ระบบประสาทต่อมไร้ท่อ, ต่อมไร้ท่อและพาราคริน การศึกษาพบว่าอาจออกฤทธิ์เป็นหลักโดยการจับกับตัวรับ somatostatin (SMR) โดยมีความสัมพันธ์ที่ดีกับ SMR ส่วนปลาย (ต่อมใต้สมองและตับอ่อน) และความสัมพันธ์ที่อ่อนแอกับตัวรับส่วนกลาง
1. มะเร็งต่อมลูกหมาก
กำลังค่อยๆ เกิดขึ้นในวงการการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก และมีการสำรวจและยอมรับคุณค่าในการรักษาที่เป็นไปได้อย่างต่อเนื่อง
ความเจ็บปวดจากการแพร่กระจายของกระดูก:
ผู้ป่วยมะเร็งต่อมลูกหมากมักประสบกับการแพร่กระจายของกระดูก และความเจ็บปวดที่เกิดจากการแพร่กระจายของกระดูกส่งผลกระทบร้ายแรงต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและความสามารถในการทำกิจกรรมประจำวัน การรวมกันของบิสฟอสโฟเนตเป็นทางเลือกในการรักษาที่มีประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการปวดจากการแพร่กระจายของกระดูก บิสฟอสโฟเนตสามารถยับยั้งการทำงานของเซลล์สร้างกระดูก ลดการสลายของกระดูก เพิ่มความแข็งแรงของกระดูก และป้องกันการเกิดเหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องกับกระดูก (SRE) เช่น การแตกหัก นอกจากจะมีฤทธิ์ต้าน-โดยตรงต่อเนื้องอกแล้ว กรดอะซิติก lanrelitid ยังอาจปรับปรุงสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของบริเวณที่มีการแพร่กระจายของกระดูกโดยการควบคุมการแสดงออกของปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของกระดูก การรวมกันของทั้งสองสามารถสร้างผลเสริมฤทธิ์กัน ช่วยบรรเทาอาการปวดกระดูกได้อย่างมีนัยสำคัญ ลดความถี่ของเหตุการณ์ที่เกี่ยวข้องกับกระดูก และบรรเทาความเจ็บปวดของผู้ป่วย
2. มะเร็งเต้านม
การสำรวจในการรักษามะเร็งเต้านมก็มีความก้าวหน้าเช่นกัน ทำให้มีทางเลือกในการรักษามากขึ้นสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม
การจัดการการแพร่กระจายของกระดูก:
ผู้ป่วยมะเร็งเต้านมยังมีแนวโน้มที่จะเกิดการแพร่กระจายของกระดูก ซึ่งอาจนำไปสู่โรคแทรกซ้อนร้ายแรง เช่น อาการปวดกระดูกและกระดูกหัก และส่งผลร้ายแรงต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย การใช้ร่วมกับยาต้านการสลายกระดูกเป็นกลยุทธ์ที่มีประสิทธิภาพในการจัดการกับการแพร่กระจายของกระดูกในมะเร็งเต้านม ยาต้านการสลายของกระดูก เช่น กรดโซเลโดรนิกสามารถยับยั้งการทำงานของเซลล์สร้างกระดูก ลดการสลายของกระดูก และเพิ่มความแข็งแรงของกระดูก นอกจากฤทธิ์ต้าน-เนื้องอกแล้ว ยังอาจควบคุมสมดุลการเผาผลาญของกระดูก ส่งเสริมการสร้างกระดูก ทำงานร่วมกับยาต้านการสลายกระดูก บรรเทาอาการปวดกระดูกได้ดีขึ้น ป้องกันกระดูกหัก และปรับปรุงความสามารถในการดูแลตนเองของผู้ป่วย-
ศักยภาพของการบำบัดแบบผสมผสาน: กลยุทธ์การเสริมฤทธิ์เสริมฤทธิ์กัน
การใช้ร่วมกับยาอื่นๆ สามารถเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาได้อย่างมาก ขยายข้อบ่งชี้ในการรักษา และนำความก้าวหน้าใหม่ๆ ในการรักษาโรคต่างๆ
ร่วมกับยาเป้าหมาย
ตัวอย่างเช่น การรวมกันของ lanrelitide acetate และ everolimus ได้ผลลัพธ์ที่น่าทึ่งในการรักษาเนื้องอก neuroendocrine ในตับอ่อนในทางเดินอาหารขั้นสูง (GEP NETs) Everolimus เป็นตัวยับยั้งโปรตีนเป้าหมายของ rapamycin (mTOR) ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอก ด้วยการยับยั้งการหลั่งของปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น ฮอร์โมนการเจริญเติบโตและอินซูลิน-เช่นปัจจัยการเจริญเติบโต-1 (IGF-1) สภาพแวดล้อมการเจริญเติบโตของเซลล์เนื้องอกจึงได้รับการควบคุม การรวมกันของทั้งสองสามารถสร้างผลเสริมฤทธิ์กัน โดยยับยั้งการเติบโตและการแพร่กระจายของเซลล์เนื้องอกจากหลายแง่มุม ผลการศึกษาของ ELECT แสดงให้เห็นว่าการบำบัดแบบผสมผสานนี้สามารถยืดอายุการรอดชีวิตโดยปราศจากการลุกลาม (PFS) ของผู้ป่วยได้อย่างมีนัยสำคัญเป็น 16.5 เดือน ซึ่งถือเป็นทางเลือกการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นสำหรับผู้ป่วย GEP NET ขั้นสูง
ร่วมกับเคมีบำบัด
เคมีบำบัดเป็นหนึ่งในวิธีการรักษาที่ใช้กันทั่วไปในการรักษามะเร็งปอดชนิดไม่ใช่- แต่ยาเคมีบำบัดมักทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์หลายอย่าง เช่น อาการคลื่นไส้ อาเจียน และการอักเสบของเยื่อเมือก ซึ่งส่งผลกระทบร้ายแรงต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยและการปฏิบัติตามการรักษา การใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดอาจมีข้อดีเฉพาะตัว สามารถปกป้องเยื่อเมือกในทางเดินอาหาร ลดความเสียหายของยาเคมีบำบัดต่อเยื่อเมือกในทางเดินอาหาร ซึ่งช่วยลดอุบัติการณ์และความรุนแรงของเคมีบำบัด-ที่ทำให้เกิดอาการคลื่นไส้ อาเจียน และการอักเสบของเยื่อเมือก ช่วยให้ผู้ป่วยทนต่อการรักษาด้วยเคมีบำบัดได้ดีขึ้น ส่งผลให้การรักษาด้วยเคมีบำบัดดำเนินไปอย่างราบรื่นและปรับปรุงประสิทธิภาพการรักษา
ร่วมกับภูมิคุ้มกันบำบัด
การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในด้านการรักษาเนื้องอกในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน เช่น สารยับยั้ง PD-1/PD- L1 สามารถกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายและเพิ่มผลการฆ่าเซลล์ภูมิคุ้มกันในเซลล์เนื้องอก การใช้ร่วมกับยาภูมิคุ้มกันบำบัดอาจเพิ่มประสิทธิภาพของสารยับยั้ง PD-1/PD-L1 ได้มากขึ้นโดยควบคุมการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก มีเซลล์และปัจจัยกดภูมิคุ้มกันหลายชนิดในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกที่ยับยั้งกิจกรรมและการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกัน ทำให้เซลล์เนื้องอกหลบเลี่ยงการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันได้ มีความเป็นไปได้ที่จะปรับปรุงสถานะภูมิคุ้มกันของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ส่งเสริมการรับรู้เซลล์ภูมิคุ้มกันและการฆ่าเซลล์เนื้องอก และเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโดยควบคุมการแสดงออกของเซลล์และปัจจัยภูมิคุ้มกันเหล่านี้
การวิจัยและพัฒนาและความเป็นมาการค้นพบ
ภูมิหลังการวิจัยและพัฒนา: กลไกการควบคุมการสืบพันธุ์โดยใช้ GnRH
เป็นฮอร์โมนสังเคราะห์ที่ปล่อยฮอร์โมนโกนาโดโทรปิน- (GnRH) GnRH เป็นฮอร์โมนเปปไทด์ที่หลั่งโดยไฮโปธาลามัส ซึ่งควบคุมการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์และวงจรการสืบพันธุ์โดยการกระตุ้นการปล่อยฮอร์โมนกระตุ้นรูขุมขน (FSH) และฮอร์โมนลูทีไนซิง (LH) จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า ในด้านการสืบพันธุ์ของสัตว์ การพัฒนาระบบอะนาล็อก GnRH มีเป้าหมายเพื่อแก้ไขปัญหาต่อไปนี้:
ความผิดปกติของรังไข่:
เช่นซีสต์ฟอลลิคูลาร์รังไข่ของวัว ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของการตกไข่และอัตราการสืบพันธุ์ลดลง
การซิงโครไนซ์วงจรการสืบพันธุ์:
ปรับปรุงประสิทธิภาพของการผสมเทียมและเพิ่มประสิทธิภาพการผลิตปศุสัตว์
ข้อจำกัดของการรักษาด้วยฮอร์โมน:
GnRH ธรรมชาติมีครึ่งชีวิตสั้น-และต้องมีการฉีดบ่อยๆ ในขณะที่อะนาล็อกสังเคราะห์สามารถยืดระยะเวลาการออกฤทธิ์โดยการปรับเปลี่ยนโครงสร้าง
กระบวนการค้นพบ: การเพิ่มประสิทธิภาพจาก GnRH ธรรมชาติไปจนถึงเลซิเรลิน
การจำแนก GnRH ธรรมชาติ:
ในปี 1971 ทีมงานของ Schally และ Guillemin แยก GnRH ออกจากไฮโปทาลามัสของสุกรเป็นครั้งแรก และกำหนดโครงสร้างเดคาเปปไทด์ของมัน (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2) การค้นพบครั้งนี้ได้วางรากฐานสำหรับการศึกษาอะนาลอกสังเคราะห์
การปรับเปลี่ยนโครงสร้างและการเพิ่มประสิทธิภาพกิจกรรม:
โดยการแทนที่หรือปรับเปลี่ยนกรดอะมิโนที่ตกค้างของ GnRH ตามธรรมชาติ นักวิทยาศาสตร์ได้พัฒนาอะนาล็อกต่างๆ ที่มุ่งเป้าไปที่:
ลำดับกรดอะมิโนคือ H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt โดยที่:
D-ไกล (tBu):
การดัดแปลงบิวทิลระดับอุดมศึกษาของไกลซีนชนิด D- ช่วยเพิ่มความต้านทานต่อการไฮโดรไลซิสของเอนไซม์
โปร NHEt:
การปรับเปลี่ยนเอทิลเลชั่นของโพรลีนช่วยยืดเวลาการออกฤทธิ์
การตรวจสอบการทดลองในสัตว์:
การวิจัยแสดงให้เห็นว่า n สามารถเพิ่มความถี่การหดตัวของรูขุมขนก่อนไข่ของวัวได้อย่างมีนัยสำคัญ ส่งเสริมการเจริญเติบโตของรูขุมขนและการตกไข่ ตัวอย่างเช่น ในวัวลูกผสม การฉีดในวันที่ 7 หลังการผสมเทียมสามารถเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์และควบคุมระดับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนในเลือดได้
เหตุการณ์สำคัญด้านการวิจัยและพัฒนา: จากห้องปฏิบัติการไปจนถึงการใช้งานทางคลินิก
การวิจัยและพัฒนาสารอะนาล็อก GnRH สังเคราะห์ (เช่น Buserelin และ Triptorelin) ได้ตรวจสอบผลของการปรับเปลี่ยนโครงสร้างต่อกิจกรรม และการสังเคราะห์เบื้องต้นและการคัดกรองกิจกรรม ในหลอดทดลอง ได้ดำเนินการแล้ว
ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาซีสต์ฟอลลิคูลาร์รังไข่ของวัว และได้กลายเป็นเครื่องมือการจัดการการสืบพันธุ์ที่สำคัญในการเลี้ยงสัตว์
การวิจัยขยายไปถึงสัตว์อื่นๆ เช่น ม้าและหมู เพื่อสำรวจการใช้งานของสัตว์เหล่านี้ในการกระตุ้นให้เกิดการตกไข่และประสานการเป็นสัด
แม้ว่าจะนำไปใช้ในสัตวแพทยศาสตร์เป็นหลัก แต่กลยุทธ์การปรับโครงสร้างให้เหมาะสมได้สร้างแรงบันดาลใจในการพัฒนาสารอะนาล็อก GnRH ของมนุษย์ (เช่น Degarelix ซึ่งใช้สำหรับการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก)
วิธีการเตรียม:
หลังจากถอดกลุ่มป้องกัน Fmoc บนเรซิน Rink amide ออกแล้ว กรดอะมิโนตัวแรก Fmoc Thr (tBu) จะถูกโหลดลงบนเรซินผ่านข้อต่อแบบธรรมดา ล้างเรซิน นำกลุ่มป้องกัน Fmoc ออก และแนะนำกรดอะมิโนตัวที่สอง Fmoc Cys (Acm) เพื่อเริ่มการเชื่อมต่อครั้งที่สอง ขั้นแรก กระตุ้นกรดอะมิโนที่ป้องกันโดย Fmoc โดยใช้ TBTU/HOBt และจากนั้นทำการควบคู่โดยใช้ไดไอโซโพรพิลเอทิลเอมีนหรือเมทิล ไพริดีนเป็นเบสอินทรีย์ (บ่งชี้โดยการทดลองคีโตน indene เพื่อกำหนดว่าการควบคู่เสร็จสมบูรณ์หรือไม่) ล้างเรซินและกำจัดหมู่ Fmoc บน-เอมีนโดยใช้สารละลาย DMF ที่มีพิเพอริดีน 20% โดยปริมาตร (p) ตามลำดับเปปไทด์ ให้ทำซ้ำขั้นตอนข้างต้นด้วยกรดอะมิโนที่แตกต่างกันในแต่ละครั้ง [กรดอะมิโนทั้งหมดที่ใช้ได้รับการปกป้องด้วย Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt) ล้างเรซินด้วย DMF จากนั้นดูดให้แห้งด้วย DCM ล้างด้วยตัวทำละลายที่มี 95% (p) TFA, 2.5% (p) TIS และ 2.5% (p) EDT เพื่อกำจัดกลุ่มป้องกันที่ไวต่อกรด และแยกเปปไทด์ออกจากเรซิน เติมอีเทอร์เพื่อตกตะกอนผลิตภัณฑ์ ตัวกรอง และการทำให้แห้งแบบสุญญากาศ การทำให้บริสุทธิ์โดยใช้คอลัมน์โครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง-แบบรีเวิร์สเฟส C18 เติมสารละลายกรดไอโอโดอะซิติกในปริมาณที่เท่ากันโดยคนอย่างแรงที่อุณหภูมิห้อง (ทำให้ไอโอดีนส่วนเกินเป็นกลางด้วยกรดแอสคอร์บิกเล็กน้อย) สารละลายที่ได้รับถูกทำให้บริสุทธิ์โดยใช้คอลัมน์โครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง- เฟสย้อนกลับ C18 เพื่อให้ได้เปปไทด์ lanrui แทนที่ไอออนสมดุลในส่วนด้วยอะซิเตต รวบรวมเศษส่วน มีค่าสูง แห้ง และรับลานาไรด์อะซิเตต
ป้ายกำกับยอดนิยม: เลซิเรลินอะซิเตท ผู้ผลิตจีนเลซิเรลินอะซิเตท ซัพพลายเออร์, ครีม CJC 1295, ยาเม็ด HCG สำหรับรับประทาน, การฉีด IGF 1 LR3, สเปรย์ IGF 1 LR3, ยาฉีด PT 141, สเปรย์เปปไทด์ PT 141
