กลูคากอนภายนอก-เช่นเปปไทด์-1:ครีม GLP-1เป็นเพปไทด์ควบคุมพาราครินในแหล่งกำเนิดที่สังเคราะห์และหลั่งออกมาโดยเฉพาะโดยเซลล์ต่อมไร้ท่อประเภท L{0}} ที่เชี่ยวชาญซึ่งกระจายอยู่ในเยื่อเมือกของลำไส้ส่วนปลาย โดยออกฤทธิ์ในลักษณะพาราครินเฉพาะที่เป็นหลัก แทนที่จะเป็นฮอร์โมนระบบที่กระจายอย่างแพร่หลาย และไม่ใช่ตัวควบคุมการเผาผลาญที่เป็นสากลหรือไม่เฉพาะเจาะจงทั่วร่างกาย การทำงานทางสรีรวิทยามีความเข้มข้นสูงและมีการกำหนดเป้าหมายอย่างเคร่งครัด โดยมีคุณสมบัติทางชีววิทยาหลักที่ไม่ทับซ้อนกันและเป็นอิสระร่วมกันเพียง 2 ประการเท่านั้นที่กำหนดเอกลักษณ์ทางสรีรวิทยาตามธรรมชาติ คุณสมบัติแรกคือการปรับอัตราการขนส่งโดยรวมของสารในทางเดินอาหารแบบล่าช้าแบบกำหนดเป้าหมาย ซึ่งรวมถึงสองมิติย่อยที่แม่นยำเป็นพิเศษ: ชะลอกระบวนการขับถ่ายในกระเพาะอาหารอย่างมีประสิทธิภาพ และชะลอจังหวะการบีบตัวของลำไส้อย่างอ่อนโยน ดังนั้นจึงรักษาความเร็วของการดูดซึมสารอาหารให้คงที่ และรักษาลำดับการทำงานปกติของระบบทางเดินอาหาร
นิทรรศการผลิตภัณฑ์
GLP-1 COA
ประการที่สองคือระยะเวลาการเผาผลาญที่สั้นมากในการไหลเวียนของร่างกาย โดยมีครึ่งชีวิตตามธรรมชาติ-น้อยกว่า 2 นาทีและมีลักษณะการสลายตัวทันที คุณลักษณะหลักทั้งสองนี้เป็นคุณลักษณะโดยธรรมชาติของสารเปปไทด์นี้ และไม่ขึ้นอยู่กับวิถีทางเมแทบอลิซึมส่วนปลายใดๆ ผลกระทบจากการแทรกแซงต่อวงจรควบคุมต่อมไร้ท่อหรืออวัยวะเป้าหมายอื่นๆ ข้อความต่อไปนี้จะอธิบายให้คุณทราบจากหลายมิติ เช่น เป้าหมายระดับโมเลกุล เส้นทางการควบคุมทางสรีรวิทยา และกลไกการลดทอนของการเผาผลาญ
กำหนดเป้าหมายการชะลอผลการควบคุมของ GLP-1 ที่อยู่ภายในต่อกระบวนการขนส่งทางเดินอาหาร
ภายในครีม GLP-1สามารถเลือกชะลออัตราการไหลของกระเพาะอาหารและจังหวะการบีบตัวของลำไส้ได้โดยการกำหนดเป้าหมายไปที่กล้ามเนื้อเรียบและวงจรควบคุมประสาทของระบบทางเดินอาหาร กฎระเบียบนี้มีผลเฉพาะกับวิถีการนำการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหารเท่านั้น และไม่มีผลกระทบต่อการเชื่อมโยงกับอวัยวะเป้าหมายอื่นๆ มิติด้านกฎระเบียบเฉพาะแบ่งออกเป็นสองโมดูลหลัก แต่ละโมดูลประกอบด้วยตรรกะการดำเนินการที่ได้รับการปรับปรุง:
กลไกการควบคุมที่ล่าช้าของการระบายน้ำในช่องท้องในกระเพาะอาหาร
โดยแท้จริงแล้วสามารถกำหนดเป้าหมายตัวรับที่เฉพาะเจาะจงบนพื้นผิวกล้ามเนื้อเรียบของผนังกระเพาะอาหาร ยับยั้งความกว้างของการหดตัวเป็นจังหวะและความถี่การนำของกล้ามเนื้อเรียบในร่างกายกระเพาะอาหารและช่องท้อง ปิดกั้นทางเดินของโพรงในกระเพาะอาหารที่ดันสิ่งที่อยู่ภายในลำไส้เล็กส่วนต้น และทำให้กระบวนการขับถ่ายของไคม์ในกระเพาะอาหารล่าช้าออกไป ในเวลาเดียวกันก็สามารถทำให้แรงผลักดันที่หดตัวของการผ่อนคลายการเปิดกว้างของอวัยวะในกระเพาะอาหารลดลงและยืดเวลาการเก็บรักษาของไคม์ในกระเพาะอาหาร ผลกระทบนี้เป็นของเส้นประสาทในทางเดินอาหารเฉพาะที่ซึ่งเป็นสื่อกลางในการตอบสนองที่ช้าลง ซึ่งไม่ต้องอาศัยการแทรกแซงการควบคุมระบบประสาทส่วนกลางเพิ่มเติม และมีเป้าหมายเฉพาะและวิถีทางการควบคุม-แบบลูปปิด
ผลการไล่ระดับสีช้าลงของจังหวะการบีบตัวของลำไส้
ในการตอบสนองต่อฟังก์ชันการส่งผ่าน peristaltic ของลำไส้เล็กและลำไส้ใหญ่ ยาในตัวนี้สามารถลดประสิทธิภาพการนำการกระตุ้นของกล้ามเนื้อผนังลำไส้ ลดความเร็วของการเคลื่อนไหวของปล้องในลำไส้และคลื่น peristaltic และบรรลุการชะลอการไล่ระดับสีของจังหวะการส่งผ่านในลำไส้โดยรวม ในเวลาเดียวกัน สามารถลดการปล่อยสารสื่อประสาทนอกมดลูกที่เกี่ยวข้องกับการบีบตัวของลำไส้ หลีกเลี่ยงการขนส่งอย่างรวดเร็วของเนื้อหาที่เกิดจากการบีบตัวของลำไส้มากเกินไป และรักษาสถานะการส่งผ่านของเนื้อหาในทางเดินอาหารสม่ำเสมอและช้า ผลกระทบนี้จำกัดอยู่ที่ระดับการเคลื่อนไหวของลำไส้ และไม่รบกวนการทำงานของการหลั่งหรือการดูดซึมของลำไส้อื่นๆ
คุณลักษณะเฉพาะในท้องถิ่นของการชะลอการควบคุมการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหาร
กฎระเบียบนี้เป็นผลของพาราครินเฉพาะที่ของยาจากภายใน ซึ่งจะออกฤทธิ์เฉพาะกับเนื้อเยื่อของระบบทางเดินอาหารในท้องถิ่นเท่านั้น และไม่เข้าสู่ระบบการไหลเวียนของระบบเพื่อสร้างการควบคุมในระยะไกล- ความเข้มข้นของกฎระเบียบมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับท้องถิ่นครีม GLP-1ความเข้มข้นของการหลั่งและไม่มีผลข้างเคียงจากการแทรกแซงแบบไดนามิกอย่างเป็นระบบ เป็นคุณลักษณะหลักที่ทำให้แตกต่างจากตัวควบคุมการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหารอื่นๆ
พื้นฐานของข้อมูล:
ดีคอน ซีเอฟ, นอค แมสซาชูเซตส์, โฮลสท์ เจเจ กลูคากอน-เช่นเดียวกับเปปไทด์-1 จะถูกยับยั้งอย่างรวดเร็วโดยดิเพปติดิล เพปทิเดส IV ในการไหลเวียนของระบบ โรคเบาหวาน. 1998;47(อาหารเสริม 1):A34.
Wingrove CS, Naslund E, Holst JJ และคณะ GLP-1 ชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหารในมนุษย์ที่มีสุขภาพดีช้าลงโดยกลไกที่อาศัยทางช่องคลอด Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1999;276(5):G1128-G1133.
Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF และคณะ การเสื่อมสลายของกลูคากอนจากภายในและภายนอก-เช่นเปปไทด์-1 ในมนุษย์ Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281(4):E745-E751.
คุณลักษณะการลดทอนของเมตาบอลิซึมของ GLP ภายใน-1 โดยมีครึ่งชีวิตที่สั้นมาก ในร่างกาย
ระยะเวลาการเผาผลาญของภายในครีม GLP-1การไหลเวียนในร่างกายสั้นมาก โดยมีครึ่งชีวิตตามธรรมชาติ-น้อยกว่า 2 นาที ลักษณะการสลายตัวทันทีทันใดนี้เป็นข้อบกพร่องทางชีวภาพโดยธรรมชาติ โดยมีวิถีการย่อยสลายและกลไกการกวาดล้างในร่างกายเป็นสื่อกลาง โดยไม่มีกระบวนการเมตาบอลิซึมอื่นที่เกี่ยวข้อง มิติการสลายตัวของแกนกลางถูกแบ่งออกเป็นสามจุด ซึ่งอธิบายสาเหตุและลักษณะของครึ่งชีวิตที่สั้น-อย่างครอบคลุม:
(I) การตัดแยกและการสลายอย่างรวดเร็วของโปรตีเอสจำเพาะ:Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ซึ่งมีอยู่อย่างแพร่หลายในการไหลเวียนของร่างกาย สามารถแยกตำแหน่งที่ปลาย N ของยานี้ออกจากภายในได้ทันที ซึ่งรบกวนความสมบูรณ์ของโครงสร้างโมเลกุลโดยตรงและสูญเสียกิจกรรมทางชีวภาพไปอย่างรวดเร็ว อัตราปฏิกิริยาการย่อยสลายนี้เร็วมากและเป็นสาเหตุหลักของครึ่งชีวิตที่น้อยกว่า 2 นาที กระบวนการย่อยสลายสามารถเริ่มต้นได้เกือบจะในเวลาที่ 1 นี้ถูกหลั่งเข้าสู่กระแสเลือดโดยไม่ชักช้าหรือล่าช้า
(II) ผลเสริมของการกรองและการกวาดล้างไตอย่างรวดเร็ว:GLP ภายนอก-1 เป็นของสารเปปไทด์โมเลกุลขนาดเล็กที่มีน้ำหนักโมเลกุลน้อยมาก ซึ่งสามารถผ่านเมมเบรนกรองไตของไตได้อย่างอิสระ จากนั้นไตจะกรองอย่างรวดเร็วและขับออกจากร่างกาย โดยไม่มีกลไกการกักเก็บการดูดซึมกลับของท่อ ซึ่งจะทำให้ระยะเวลาการไหลเวียนสั้นลงอีก มันสร้างกลไกการกวาดล้างแบบคู่พร้อมกับวิถีการย่อยสลายโปรตีเอส ร่วมกันส่งเสริมครึ่งชีวิตทางเมตาบอลิซึมที่สั้นมาก
(III) ข้อบกพร่องของการมีอยู่ของตัวพาที่มีผลผูกพันที่ไม่หมุนเวียน:GLP ภายใน-1 ขาดโปรตีนตัวพาที่มีผลผูกพันจำเพาะในร่างกาย ทำให้เป็นไปไม่ได้ที่จะรักษาระดับการไหลเวียนได้อย่างมั่นคงผ่านการจับโปรตีน หลังจากการหลั่ง สารจะยังคงอยู่ในสถานะอิสระและสัมผัสโดยตรงกับเอนไซม์ย่อยสลายและวิถีการกรองของไต ซึ่งจะช่วยเร่งการเผาผลาญให้ลดลงอีก และป้องกันการก่อตัวของ-ความเข้มข้นในการไหลเวียนที่ยาวนาน นี่เป็นปัจจัยเสริมที่สำคัญสำหรับครึ่งชีวิตตามธรรมชาติที่สั้นมาก
(IV) ครึ่งชีวิตที่สั้นมาก-ของลักษณะทางสรีรวิทยาดั้งเดิม:ลักษณะการลดทอนแบบทันทีทันใดนี้เป็นคุณสมบัติโดยธรรมชาติของเปปไทด์นี้จากภายนอก ซึ่งไม่ได้เกิดจากสภาวะทางพยาธิวิทยาหรือการแทรกแซงจากภายนอก ความสำคัญทางสรีรวิทยาหลักคือการบรรลุการควบคุมการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหารในทันทีและแม่นยำ หลีกเลี่ยงการยับยั้งการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหารมากเกินไปซึ่งเกิดจากการกักเก็บสารเปปไทด์ในระยะยาว- และรักษาความสมดุลแบบไดนามิกของการทำงานของระบบทางเดินอาหาร
พื้นฐานของข้อมูล:
โฮลสต์ เจเจ, วิลสบอล ที, ดีคอน ซีเอฟ เมแทบอลิซึมของกลูคากอน-เช่นเปปไทด์-1 ในมนุษย์: บทบาทของดิเพปติดิล เพปทิเดส 4 เรกูล เปปต์. 2003;114(2-3):117-124.
Schirra J, Katschinski M, Weidmann C และคณะ การล้างกระเพาะอาหาร การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด และการหลั่ง GLP-1 ในมนุษย์ นิวโรแกสโตรเอนเทอรอล โมทิล. 2006;18(8):698-707.
โดยสรุปลักษณะทางชีววิทยาหลักสองประการจากภายนอกครีม GLP-1- กฎระเบียบที่ล่าช้าของอัตราการขนส่งเนื้อหาในทางเดินอาหารและครึ่ง-ชีวิตที่สั้นมากของการไหลเวียนในร่างกาย - นั้นเป็นอิสระจากกันโดยสมบูรณ์ โดยไม่มีการเชื่อมต่อเชิงหน้าที่ การส่งสัญญาณข้ามทอล์ก หรือการทับซ้อนกันของทางเดิน
แบบแรกแสดงถึงผลด้านกฎระเบียบพาราครินที่เป็นเอกลักษณ์ของเปปไทด์ที่ได้มาจากลำไส้นี้-ต่อการเปลี่ยนแปลงเฉพาะจุดของระบบทางเดินอาหาร โดยมุ่งเน้นเฉพาะที่การกระทำที่มีเป้าหมายเดียวคือการชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร ชะลอการบีบตัวของลำไส้ และทำให้จังหวะการดูดซึมสารอาหารคงที่ โดยไม่มีการแทรกแซงทางอ้อมหรือ{1}}เป็นสื่อกลางในเนื้อเยื่อส่วนปลายหรืออวัยวะเป้าหมายส่วนปลาย อย่างหลังสะท้อนให้เห็นถึงรูปแบบการสลายตัวทางเมตาบอลิซึมโดยธรรมชาติที่กำหนดโดยโครงสร้างโมเลกุลตามธรรมชาติของมัน ซึ่งส่วนใหญ่อาศัยการไฮโดรไลซิสของเอนไซม์อย่างรวดเร็วโดยไดเพปติดิล เปปทิเดส-4 (DPP-4) และการกำจัดไตอย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งแสดงถึงคุณลักษณะทางสรีรวิทยาภายในของ GLP-1 จากภายใน คุณลักษณะทั้งสองนี้ไม่ได้ขึ้นอยู่กับวิถีการควบคุมการเผาผลาญอื่น ๆ การตอบสนองของต่อมไร้ท่อ หรือผลกระทบต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดและการป้องกันอวัยวะ และไม่ก่อให้เกิดผลลัพธ์การทำงานที่ซ้อนทับหรือเสริมฤทธิ์กัน
เมื่อรวมกันแล้ว คุณสมบัติดั้งเดิมที่เป็นอิสระทั้งสองนี้ก่อให้เกิดลายเซ็นโมเลกุลที่มีเอกลักษณ์เฉพาะตัว ซึ่งทำให้ GLP ภายนอก-1 แตกต่างจากเปปไทด์ควบคุมระบบทางเดินอาหารอื่นๆ สิ่งนี้ไม่เพียงแต่เป็นพื้นฐานทางสรีรวิทยาสำหรับการปรับการเคลื่อนไหวของระบบทางเดินอาหารในทันที เฉพาะที่ และแม่นยำเท่านั้น แต่ยังสร้างจุดเริ่มต้นทางทฤษฎีที่สำคัญสำหรับการปรับเปลี่ยนโครงสร้างในภายหลัง การออกแบบยาที่ออกฤทธิ์นาน และการแปลทางคลินิก ดังนั้น การทำความเข้าใจคุณลักษณะหลักทั้งสองนี้จึงเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการตีความบทบาททางสรีรวิทยาตามธรรมชาติของ GLP-1 และชี้แนะการประยุกต์ใช้อย่างมีเหตุผลในการพัฒนาวิธีรักษาความผิดปกติของการเผาผลาญและต้านเบาหวาน
อ้างอิง
Schmidt A, Holst JJ, Vilsbøll T. การล้างกลูคากอน- เช่น เปปไทด์-1 ในผู้ที่มีสุขภาพดีในไต เรกูล เปปต์. 2004;119(1-2):67-72.
อาบูฮัมดานซี, ทอมป์สัน CH, Wishart JM และคณะ การยับยั้งการล้างข้อมูลในกระเพาะอาหารโดยอาศัย GLP-1 ในมนุษย์: บทบาทของเซลล์ประสาทในลำไส้ นิวโรแกสโตรเอนเทอรอล โมทิล. 2007;19(10):826-834.
Mentlein R. Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) และเอนไซม์อื่น ๆ ที่รับผิดชอบในการยับยั้งฮอร์โมน incretin ฮอมเมตาบเรส. 1999;31(11):634-640.
Oesinghaus A, ไฟเฟอร์ AF, ชมิดท์ WE. จลนพลศาสตร์ของการย่อยสลาย GLP-1 และการชำระล้างในพลาสมาของมนุษย์ คลิน ชิม แอกต้า. 2006;365(1-2):200-206.
ร็อคก้า เอเอส, บรูเบเกอร์ พีแอล. ควบคุมการเคลื่อนไหวของลำไส้โดยกลูคากอน-เช่นเปปไทด์-1: กลไกส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วง Curr Opin เภสัช. 2012;12(6):702-707.
ป้ายกำกับยอดนิยม: ครีม glp-1 ผู้ผลิตครีม glp-1 ซัพพลายเออร์จีน, ยาเม็ด CJC 1295, ครีม IGF 1 LR3, การฉีด IGF 1 LR3, สเปรย์ IGF 1 LR3, ผงอิพาโมเรลิน, ยาเม็ดเซอร์โมเรลิน
