ผง AOD 9604เป็นยาเปปไทด์สังเคราะห์ที่พัฒนาขึ้นจากส่วนปลาย C- (กรดอะมิโน 176-191) ของฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ (hGH) ซึ่งส่วนใหญ่ใช้สำหรับควบคุมการเผาผลาญไขมันและการควบคุมน้ำหนัก สูตรโมเลกุลหลักของมันคือ C78H123N23O23S2 โดยมีน้ำหนักโมเลกุล 1815.1 Da และ CAS 221231-10-3 เตรียมโดยการสังเคราะห์ทางเคมีและมีความบริสุทธิ์มากกว่า 98% เนื่องจากยานี้สามารถกระตุ้นการสลายไขมัน ควบคุมการเผาผลาญไขมัน และยับยั้งการผลิตไขมัน ผู้คนจึงสามารถเผาผลาญไขมันและแคลอรี่ได้มากกว่าตนเอง เมื่อเทียบกับการรับประทานอาหารและการออกกำลังกายเป็นประจำ ผู้คนมักจะสังเกตเห็นการลดน้ำหนักมากขึ้นในระยะเวลาอันสั้น เมื่อพวกเขาใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร HGH เพื่อลดน้ำหนัก, พวกเขายังอาจสังเกตเห็นผลข้างเคียงน้อยกว่าที่บางคนมักพบ.
แบบฟอร์มผลิตภัณฑ์ของเรา
AOD 9604 COA
AOD 9604 เป็นสารประกอบเปปไทด์สังเคราะห์เทียม ซึ่งโดยพื้นฐานแล้วคือชิ้นส่วนเปปไทด์ของกรดอะมิโน 15 ตัวที่ได้มาจากบริเวณปลาย C- (กรดอะมิโน 176-191) ของฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ (hGH) โมเลกุลนี้แสดงให้เห็นถึงคุณค่าเฉพาะตัวในด้านการรักษาโรคอ้วน โภชนาการการออกกำลังกาย และการต่อต้านวัย โดยการจับโดเมนฟังก์ชันไลโปลิติกของ hGH ได้อย่างแม่นยำ ก่อให้เกิดปัจจัยควบคุมการเผาผลาญที่เป็นอิสระ
สูตรโมเลกุลและน้ำหนักโมเลกุล
สูตรโมเลกุลคือ C78H123N23O23S2 โดยมีน้ำหนักโมเลกุลที่แม่นยำเท่ากับ 1815.1 Da โครงสร้างประกอบด้วยซิสเทอีนเรซิดิวสองตัว (Cys182 และ Cys189) ซึ่งสร้างโครงสร้างเป็นวงรอบผ่านพันธะไดซัลไฟด์ (- S-S -) ความเสถียรทางโครงสร้างนี้ช่วยเพิ่มความต้านทานของโมเลกุลต่อการไฮโดรไลซิสของเอนไซม์ได้อย่างมาก และยืดอายุครึ่งหนึ่ง{13}}ในร่างกายในร่างกายได้
ลำดับกรดอะมิโนและโดเมนการทำงาน
ลำดับที่สมบูรณ์คือ SALLRSIPAPAGASRLLLLLTGEIDLP ซึ่งในหมู่นั้น
ตำแหน่ง 176-185 (SALLRSIPAP):
สร้างโดเมนที่มีผลผูกพันของตัวรับ 3-adrenergic (3-AR) ซึ่งเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณการสลายไขมันโดยการเลียนแบบโครงสร้างของฮอร์โมน catecholamine
ตำแหน่ง 186-191 (AGASRL):
ประกอบด้วยลำดับการยับยั้งแกมมาของตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์รอกซิโซม โปรลิเฟเรเตอร์ (แกมมา PPAR) ซึ่งขัดขวางการสร้างความแตกต่างของพรีอะดิโพไซต์
บริเวณวงแหวนไดซัลไฟด์ (Cys182-Cys189):
คงโครงสร้างสามมิติ-ของโมเลกุลไว้ เพื่อให้แน่ใจว่ามีความสัมพันธ์กับโปรตีนเป้าหมายสูง
คุณสมบัติทางกายภาพและเคมี
ความสามารถในการละลาย:
ละลายได้เล็กน้อยในไดเมทิลซัลฟอกไซด์ (DMSO) และจำเป็นต้องเตรียมเป็นสารละลายความเข้มข้นเฉพาะสำหรับการใช้งาน
ความเสถียร:
ผงควรเก็บไว้ในสภาวะที่มีฉนวนป้องกันแสง และสภาวะการเก็บรักษาที่เหมาะสมคือ -การแช่แข็งที่ 20 องศา เพื่อหลีกเลี่ยงวงจรการแช่แข็งและละลายซ้ำๆ ซึ่งนำไปสู่การแตกหักของสายเปปไทด์
พีเอช:
ค่า pKa ที่คาดการณ์ไว้คือ 3.49 ± 0.10 ซึ่งบ่งชี้ว่ามีประจุลบในสภาพแวดล้อม pH ทางสรีรวิทยา (7.4) ซึ่งเอื้อต่อการขนส่งผ่านเยื่อหุ้มเซลล์
ผง AOD 9604และ AOD9401 ซึ่งเป็นโดเมนที่คล้ายกันของไลโปไลติกของฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ (hGH) ทั้งสองควบคุมการเผาผลาญไขมันโดยการเลียนแบบส่วนปลาย C- ของ hGH อย่างไรก็ตาม ทั้งสองมีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในแง่ของโครงสร้างโมเลกุล ความแข็งแรงของการออกฤทธิ์ กลไกการออกฤทธิ์ และศักยภาพในการประยุกต์ทางคลินิก การวิเคราะห์เปรียบเทียบจะดำเนินการจากสี่มิติดังนี้
การเพิ่มประสิทธิภาพโครงสร้างโมเลกุล: "การตัดที่แม่นยำ" ของ AOD9604
AOD9401 ซึ่งเป็นอะนาล็อก hGH ที่ได้รับการพัฒนาในช่วงแรก ยังคงรักษาชิ้นส่วนของกรดอะมิโน 176-191 ตัวไว้ที่ปลาย C ของ hGH โดยมีกรดอะมิโนตกค้าง 30 ตัว AOD9604 ได้รับการปรับปรุงเพิ่มเติมโดยอาศัยสิ่งนี้ โดยสร้างโครงสร้างพันธะไซคลิกไดซัลไฟด์ที่มีเสถียรภาพมากขึ้น (เช่น ไซคลิกไลเซชันของไซต์ C7 → C14) ผ่านการดัดแปลงทางเคมีหรือเทคนิคการสกัดชิ้นส่วน ซึ่งปรับปรุงเสถียรภาพของโมเลกุลและการดูดซึมได้อย่างมีนัยสำคัญ
การปรับโครงสร้างให้เหมาะสมนี้ช่วยยืดอายุครึ่ง-ในร่างกายในร่างกาย ทำให้ง่ายต่อการเจาะทะลุสิ่งกีดขวางของเนื้อเยื่อไขมันและออกฤทธิ์โดยตรงต่อเซลล์เป้าหมายหลังรับประทานหรือฉีด ตัวอย่างเช่น ในแบบจำลองหนูอ้วนซุก ให้ AOD9604 ทางปากในขนาด 500 ไมโครกรัมต่อน้ำหนักตัว 1 กิโลกรัม เป็นเวลา 19 วัน ส่งผลให้น้ำหนักเพิ่มขึ้นลดลงกว่า 50% เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ในขณะที่ AOD9401 ลดลงเพียงประมาณ 30% ในขนาดเดียวกัน บ่งชี้ว่าแบบแรกมีประสิทธิภาพมากกว่าในระดับโมเลกุล
จุดแข็งของการกระทำ: "การเสริมแรงสองเท่า" ของ AOD9604
กิจกรรมสลายไขมัน: AOD9604 กระตุ้นการทำงานของตัวรับ 3-adrenergic ในเซลล์ไขมันโดยเฉพาะ ซึ่งเพิ่มระดับอะดีโนซีนโมโนฟอสเฟต (cAMP) ภายในเซลล์อย่างมีนัยสำคัญ โดยกระตุ้นโปรตีนไคเนส A (PKA) และไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมน (HSL) เร่งการไฮโดรไลซิสของไตรกลีเซอไรด์ให้เป็นกลีเซอรอลและกรดไขมันอิสระ ข้อมูลการทดลองแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมการสลายไขมันของเนื้อเยื่อไขมันในหนูอ้วนที่รักษาด้วย AOD9604 เพิ่มขึ้น 2.3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ในขณะที่ AOD9401 เพิ่มขึ้นเพียง 1.5 เท่าเท่านั้น
ผลการต่อต้าน lipogenic: AOD9604 สามารถยับยั้งการแสดงออกของกรดไขมันสังเคราะห์ (FAS) ปิดกั้นความแตกต่างของ preadipocytes ให้เป็น adipocytes ที่โตเต็มที่ และลดการเปลี่ยนสารอาหารที่ไม่มีไขมันให้เป็นไขมันในร่างกาย ในรูปแบบโรคข้อเข่าเสื่อมของกระต่ายที่เกิดจากคอลลาเจนเนส คะแนนความเสื่อมของกระดูกอ่อนข้อต่อลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่รักษาด้วย AOD9604 ร่วมกับการฉีดกรดไฮยาลูโรนิก กว่าในกลุ่มที่รักษาด้วย AOD9401 เพียงอย่างเดียว ซึ่งสะท้อนถึงบทบาททางอ้อมในการลดความดันข้อต่อด้วยการลดการสะสมไขมัน
AOD9604 เหนือกว่า AOD9401 อย่างครอบคลุมด้วยการปรับโครงสร้างโมเลกุลให้เหมาะสม ความแข็งแกร่งในการดำเนินการที่เพิ่มขึ้น ความก้าวหน้าในกลไกแบบกำหนดเป้าหมาย และศักยภาพสำหรับการใช้งานหลายสถานการณ์ ในฐานะฮอร์โมนเปปไทด์ต่อต้านโรคอ้วนรุ่นใหม่ ไม่เพียงมีประสิทธิภาพเหนือกว่าประสิทธิภาพในการลดน้ำหนักเท่านั้น แต่ยังก้าวกระโดดในเชิงคุณภาพด้านความปลอดภัยและการทำงาน โดยมอบโซลูชั่นที่ดีกว่าสำหรับการรักษาโรคอ้วน การบาดเจ็บจากการเล่นกีฬา และโรคข้อ
กระบวนการสังเคราะห์และการควบคุมคุณภาพ
1. เทคโนโลยีการสังเคราะห์เปปไทด์เฟสโซลิด (SPPS)
การผลิตกระแสหลักใช้วิธีการสังเคราะห์เฟสโซลิด-ด้วยกลยุทธ์การป้องกัน Fmoc/tBu:
การเลือกตัวพาเรซิน:
เลือกเรซิน Wang หรือเรซิน Rink amide เพื่อให้แน่ใจว่ามีการปรับเปลี่ยนอะมิเดชั่นที่ปลาย C-
ข้อต่อทีละขั้นตอน:
เติมกรดอะมิโนตามลำดับตั้งแต่ปลาย C- ถึงปลาย N- โดยใช้ HBTU/DIPEA เป็นตัวควบแน่น
กลุ่มป้องกันโซ่ด้านข้าง:
ซีสเตอีนได้รับการคุ้มครองโดย Trt อาร์จินีนได้รับการคุ้มครองโดย Pbf เพื่อป้องกันปฏิกิริยาข้างเคียง
การตัดและการทำให้บริสุทธิ์:
หลังจากตัดด้วยกรดไตรฟลูออโรอะซิติก (TFA) ความบริสุทธิ์จะสูงถึง 99% ผ่านการทำให้บริสุทธิ์ด้วยโครมาโตกราฟีของเหลวประสิทธิภาพสูง (RP-HPLC) แบบเฟสย้อนกลับ
2. ระบบมาตรฐานคุณภาพ
การทดสอบความบริสุทธิ์:
การวิเคราะห์ HPLC แสดงให้เห็นว่าสัดส่วนของพื้นที่จุดสูงสุดหลักมากกว่าหรือเท่ากับ 98% และสิ่งเจือปนเดี่ยวน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.5%
การตรวจสอบน้ำหนักโมเลกุล:
ค่าเบี่ยงเบนระหว่างน้ำหนักโมเลกุลจริงที่ตรวจพบโดยแมสสเปกโตรเมทรี (MS) และค่าทางทฤษฎีคือน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.1%
การควบคุมตัวทำละลายตกค้าง:
TFA ตกค้างน้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.1%, acetonitrile ตกค้างน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ppm;
ขีดจำกัดของจุลินทรีย์:
ต้องปฏิบัติตามข้อกำหนดการทดสอบปลอดเชื้อของเภสัชตำรับจีน
การค้นพบของผง AOD 9604เกิดขึ้นจาก-การวิจัยเชิงลึกเกี่ยวกับส่วนการทำงานของฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ (hGH) ซึ่งผสมผสานเทคนิคอณูชีววิทยา การทดลองทางเภสัชวิทยา และการศึกษาพรีคลินิกเพื่อพัฒนายาต้านโรคอ้วนที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ ต่อไปนี้เป็นบทสรุปโดยละเอียดของกระบวนการค้นพบ:
ฮอร์โมนการเจริญเติบโตของมนุษย์ (hGH) เป็นฮอร์โมนโพลีเปปไทด์ที่หลั่งมาจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า ซึ่งมีหน้าที่ทางสรีรวิทยาต่างๆ เช่น ส่งเสริมการเจริญเติบโตและควบคุมการเผาผลาญ อย่างไรก็ตาม โมเลกุลที่สมบูรณ์ของ hGH มีข้อจำกัดในการใช้งานทางคลินิก เช่น ครึ่งชีวิต-สั้นและผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น ดังนั้นนักวิทยาศาสตร์จึงเริ่มสำรวจส่วนการทำงานของ hGH เพื่อพัฒนายาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมากขึ้น ในบริบทนี้ ชิ้นส่วนปลาย C- ของ hGH (กรดอะมิโน 176-191) ได้เข้าสู่สาขาการวิจัยแล้ว เนื่องจากมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญไขมัน
นักวิทยาศาสตร์ได้เตรียมชิ้นส่วน hGH 176-191 ผ่านการสังเคราะห์ทางเคมีหรือเทคนิคทางพันธุวิศวกรรม และดำเนินการวิจัยเชิงลึกเกี่ยวกับหน้าที่ของมัน การทดลองแสดงให้เห็นว่าชิ้นส่วนนี้สามารถกระตุ้นการสลายไขมัน (lipolysis) และยับยั้งการสร้างไขมัน (anti lipogenesis) ได้โดยเฉพาะ โดยมีผลกระทบน้อยที่สุดต่อเนื้อเยื่ออื่น ๆ เช่น กล้ามเนื้อและกระดูก การค้นพบนี้ให้เบาะแสที่สำคัญสำหรับการพัฒนายาต้านโรคอ้วนชนิดใหม่ การวิจัยเพิ่มเติมได้เปิดเผยกลไกการออกฤทธิ์ของชิ้นส่วน hGH 176-191 ซึ่งกระตุ้นตัวรับ 3-adrenergic บนเยื่อหุ้มเซลล์ไขมันเพื่อส่งเสริมการไฮโดรไลซิสของไตรกลีเซอไรด์ให้เป็นกลีเซอรอลและกรดไขมัน จึงช่วยเพิ่มกิจกรรมการสลายไขมัน ขณะเดียวกันยับยั้งการแสดงออกของกรดไขมันสังเคราะห์ (FAS) ปิดกั้นการสร้างความแตกต่างของพรีอะดิโพไซต์และการสังเคราะห์กรดไขมัน และลดการสะสมไขมันจากแหล่งกำเนิด
จากผลการวิจัยของชิ้นส่วน hGH 176-191 นักวิทยาศาสตร์ได้เตรียม AOD 9604 ผ่านวิธีการสังเคราะห์ทางเคมี กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับขั้นตอนต่างๆ เช่น การจับคู่กรดอะมิโนทีละน้อย การกำจัดกลุ่มป้องกัน และการทำให้บริสุทธิ์ ซึ่งท้ายที่สุดแล้วจะได้เปปไทด์ AOD 9604 ที่มีความบริสุทธิ์สูง เมื่อเปรียบเทียบกับชิ้นส่วน hGH 176-191 อาจมีการปรับปรุงประสิทธิภาพบางอย่างในโครงสร้างทางเคมีเพื่อเพิ่มความเสถียร การดูดซึม หรือประสิทธิภาพ ตัวอย่างเช่น โดยการเปลี่ยนลำดับกรดอะมิโนหรือการแนะนำกลุ่มสารเคมีจำเพาะ ความสามารถในการต้านเอนไซม์ของผง AOD 9604สามารถปรับปรุงได้ ซึ่งจะช่วยยืดอายุครึ่ง-ในร่างกายของมันออกไป
เพื่อตรวจสอบผลการป้องกันโรคอ้วน นักวิทยาศาสตร์ได้ทำการทดลองกับสัตว์และการศึกษาพรีคลินิกหลายครั้ง ในการทดลองในสัตว์ทดลอง ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าลดการสะสมไขมันได้อย่างมาก ส่งเสริมการสลายไขมัน และปรับปรุงตัวชี้วัดการเผาผลาญที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วน (เช่น ระดับน้ำตาลในเลือด ไขมันในเลือด ฯลฯ) นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นความปลอดภัยที่ดีและไม่ก่อให้เกิดความเป็นพิษอย่างมีนัยสำคัญต่ออวัยวะสำคัญเช่นตับและไตของสัตว์ทดลอง ในการศึกษาพรีคลินิก ความสัมพันธ์ในการตอบสนองต่อขนาดยา-และกลไกการออกฤทธิ์ได้รับการอธิบายเพิ่มเติม ตัวอย่างเช่น ด้วยเทคนิคต่างๆ เช่น การวิเคราะห์การแสดงออกของยีนและโปรตีโอมิกส์ นักวิทยาศาสตร์ได้เปิดเผยบทบาทด้านกฎระเบียบของมันในเส้นทางการส่งสัญญาณของเซลล์ไขมัน ซึ่งเป็นหลักฐานทางวิทยาศาสตร์สำหรับการใช้งานทางคลินิก
1. การประเมินทางพิษวิทยา
ความเป็นพิษเฉียบพลัน:
Oral LD ₅₀>5,000 มก./กก. ในหนู จัดเป็นประเภทที่ไม่-เป็นพิษ;
ความเป็นพิษทางพันธุกรรม:
การทดสอบ Ames และการทดสอบไมโครนิวเคลียสของไขกระดูกของหนูมีทั้งผลลบ
ความเป็นพิษในระยะยาว:
หนูได้รับการบริหารอย่างต่อเนื่องเป็นเวลา 90 วันโดยไม่มีความผิดปกติใดๆ ในการทำงานของตับและไตหรือการเปลี่ยนแปลงของน้ำหนักอวัยวะ
2. ความก้าวหน้าการวิจัยทางคลินิก
การรักษาโรคอ้วน:
การทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 แสดงให้เห็นว่าคนอ้วน (BMI มากกว่าหรือเท่ากับ 35) ที่รับประทาน AOD 9604 1 มก. ทุกวัน จะลดน้ำหนักได้เฉลี่ย 2.8 กก. หลังจาก 12 สัปดาห์ ซึ่งดีกว่ากลุ่มยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ (0.8 กก.)
การซ่อมแซมอาการบาดเจ็บจากการเล่นกีฬา:
ในแบบจำลองโรคข้อเข่าเสื่อมของกระต่าย กระดูกอ่อนได้รับการส่งเสริม และความหนาของกระดูกอ่อนเพิ่มขึ้น 41% หลังการฉีดเข้าข้อ-
การแทรกแซงกลุ่มอาการเมตาบอลิก:
โดยการปรับสมดุลพลังงานให้เหมาะสม เพิ่มความต้านทานต่ออินซูลิน และลดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร 15%
ป้ายกำกับยอดนิยม: ผง aod 9604 ผู้ผลิตผง aod 9604 ซัพพลายเออร์, แคปซูล AOD 9604แคปซูลไบโอกลูไทด์ NA 931ยาฉีดเซมากลูไทด์เปปไทด์ยาฉีด Tirzepatide 2 5 มก.ยาหยอดปาก Tirzepatideสเปรย์ไทร์เซพาไทด์
